Уважаемые коллеги!
Хочу поделиться с Вами своими впечатлениями о прошедшей с 27 июня по 2 июля 2008 года в Испании в городе Сент-Флю (Sant Feliu de Guixols, Costa Brava) Второй европейской конференции "Фармакогенетика и фармакогеномика: нежелательные лекарственные реакции".
Конференция была организована Европейским фондом науки (European Science Foundation), организационный комитет конференции возглавил профессор Munir Pirmohamed (The University of Liverpool, UK). Следует отметить, что это единственный европейский форму, который посвящен исключительно проблемам фармакогенетики и фармакогеномики.
Первое заседание было посвящено общим аспектом нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Была отмечена сохраняющаяся высокая частота развития НЛР, так по данным профессора Alasdair Breckenridge (MHRA, London, UK) в Великобритании у людей принимающих лекарственные средства (ЛС) частота всех НЛР составляет 6,5%, серьезных НЛР- 0,15%, экономический ущерб от НЛР составляет около 466 миллионов фунтов в год. Подчеркивалось, что основным "инструментом" мониторирования за безопасностью ЛС является метод спонтанных сообщений, именно с помощью этого метода в Великобритании были выявлены миокардит при применении клозапина, увеит при применении рифабутина, эозинофильные реакции при применении алендроната. Однако не мало важными являются и другие подходы, в основе которых лежит активное выявление НЛР: обсервационные исследования (исследования случай-контроль, когорные исследования) и рандомизированные исследования. Перспективным методом изучения безопасности новых ЛС, недавно вышедших на
рынок, является создание регистров пациентов, принимающих данные ЛС. Это особенно важно для Европы т.к. до 70% ЛС которые были зарегистрированы в Европе, так и не были одобрены FDA для применения в США.
Далее были представлены доклады о роли системы биотрансформации и транспортеров в развитии НЛР. Многие НЛР, а также факторы, влияющие на их развития зависят от особенностей биотрансформации тех или иных ЛС: ЛС изначально активно и превращается в неактивные метаболиты (большинство ЛС, например такролимус), ЛС изначально не активно, но превращается в активные метаболиты (кодеин превращается в морфин под действием CYP2D6), ЛС изначально активно и имеет активные метаболиты (меркаптопурин превращается в активный метаболит под действием CYP3A5). В последнее время стало известно, что в результате биотрансформации ЛС могут образовываться аллергогенные метаболиты, вызывающие НЛР аллергической природы, например известно что у носительство генотипа NAT2*13/*14 ассоциировано с развитием синдрома Лайелла при применении сульфаниламидов за счет активного образования у этих лиц определенного метаболита, в тоже время носительство генотипа GSTP1*5 "защищает" от развития данного осложнения. Рез
ультаты выполненных к настоящему времени фармакогенетических исследований биотрансформации ЛС позволяют определить наиболее перспективным области применения фармакогенетического тестирования в реальной клинической практике для персонализации терапии противоопухолевых ЛС (выявление полиморфизмов UGT1A1, DPD, GST), иммуносупрессоров (TPMT, CYP3A4/5, MDR1), психотропных ЛС (CYP2D6), непрямых антикоагулянтов (CYP2C9). Теперь, когда ассоциации между полиморфизмами генов и НЛР доказаны, "дело" за проспективными исследованиями, в которых было бы продемонстрировано преимущество (в т.ч. и экономические) персонализированного применения ЛС на основе фармакогенетического тестирования системы биотрансформации перед традиционным подходом. И такие исследования уже есть. Фармакогенетика транспортеров ЛС изучена несколько хуже, но не менее перспективна.
Несколько докладов было посвящено фармакогенетике НЛР аллергической природе и в этом направлении уже есть определенные успехи. Интерес к нему существовал в 80-е годы ХХ века, а потом исчез. В настоящее время накоплены многочисленные данные о том, что генотип HLA-B*1502 ассоциирован с развитием синдрома Стивенса-Джонсана при применении карбамазепина у представителей монголоидной расы и это послужило поводом для FDA внести изменения в инструкцию к применению данного ЛС в которой отмечено, что перед его назначением пациентам, которые сами себя идентифицируют как монголоиды, обязательно нужно проводить генетическое исследование и если генотип HLA-B*1502 будет обнаружен, что карбамазепин применять нельзя. Интересно, что для европеоидов ассоциация между генотипом HLA-B*1502 и синдромом Стивенса-Джонсана при применении карбамазепина не подтверждена. Также была обнаружена ассоциация между носительством генотипа HLA-B*5701 и развитием гиперчувтсвительности замедленного типа при примен
ения абакавира. Хотя чувствительность и специфичность выявления генотипа HLA-B*5701 для прогнозирования развития гиперчувствительности при применении абакавира значительно различаются у представителей различных этнический групп: у негроидов чувствительность- 8%, специфичность- 99%, в то время как у белых- 50% и 98%, соответственно. Приводились результаты первого проспекттивного исследования в котором было показано, что выявление генотипа HLA-B*5701 перед назначение абакавира у больных с ВИЧ-инфекцией и отказ от его применения при выявлении данного генотипа, позволило снизить частоту гиперчувствительности с 22% до 2%. Это было подтверждено в только что закончившихся еще двух крупных проспективных исследованиях (PREDICT-1 и SHAPE). По аналогии с карбамазепином, в Европе были внесены соответствующие изменения в инструкцию к применению абакавира, однако в США ведутся только дискуссии по этому поводу.
На конференции было заявлено, что перспективным подходом к изучению ассоциаций между полиморфизмами генов и НЛР является создание банков ДНК больных, у которых развивались серьезные НЛР в т.ч. и аллергической природы. По мере того как становится известно о "новых" полиморфизмах "новых" генов, можно многократно "возвращаться" в этому банку. Во Франции подобный банк ДНК формируется уже 2 года (программа GENDRUG, осуществляется в University Paris VII - Bichat - Saint-Louis, FR): собрано 87 образцов ДНК, уже прогенотипированных по 3400 полиморфизмам различных генов. Так, например, в результате это проекта была выявлена ассоциация между полиморфизмом CYP2D6 и гепатотоксичностью при применении пропафенона.
Были представлены данные по применению генотипирования по ТРМТ (выявление полиморфизмов ТРМТ*2, ТРМТ*3А, ТРМТ*3С, ТРМТ*3В, ТРМТ*23) для персонализации дозирования азатиоприна (с 1990 г. в Великобритании выполнено около 3000 таких тестов), позволяющее снизить частоту НЛР на 40% (по данным исследования TARGET). Этот тест включен во многие клинические рекомендации, однако FDA пока только обсуждает перспективность данного подхода для клинической практики в США.
4 доклада было посвящено фармакогенетике варфарина, при этом фармакогенетическое тестирование (выявление полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1) для персонализации варфарина рассматривается как самое перспективное использование фармакогенетики в кардиологии.
Общей для Европы остается проблема медленного внедрения фармакогенетической тестирования в реальную клиническую практику, причинами чего являются: недоступность фармакогенетических тестов (мало лабораторий), стоимость тестов фармакогенетических тестов (хотя их стоимость с каждым годом снижается), консерватизм врачей, проблемы с интерпретацией результатов фармакогенетического тестирования. Так в Нидерландах в 2007 году было выполнено только 350 фармакогенетических тестов (чаще всего это определение полиморфизмов ТРМТ и CYP2D6). Профессор Ron van Schaik (Erasmus MC, Rotterdam, NL) поделился опытом функционирования фармакогенетической лаборатории (работает в соответствии с GLP) в университетском госпитале в Роттердаме: были продемонстрированы бланки врачебных направлений и бланки на которых представляются результаты фармакогенетических тестов с их интерпретацией. Следует отметить, что сроки выполнения подобных тестов в этой лаборатории и составляет от 3 до 5 дней.
На конференции обсуждались и фармакоэкономические аспекты фармакогенетики: были представлены результаты ряда исследований в которых применялись фармакоэкономические "инструменты" для изучения экономической рентабельности применения фармакогенетических тестов в клинической практике (полиморфизм CYP2C9- варфарин, полиморфизм ТРМТ- меркаптопурин, полиморфизм V фактора свертывания- оральные контрацептивы, полиморфизм CYP2C19- ингибиторы протноого насоса, полиморфизм HLA-B*5701- абакавир, полиморфизм UGT1A1- иринотекан). В большинстве исследований продемонстрированы экономические преимущества фармакогенетического подхода к применению данных ЛС перед традиционным.
В нескольких докладах были представлены новые данные о фармакогенетике НЛР метотрексата, гепатотокчисности антибитотиков, агранулоцитоза при применении клозапина, а также лекарственной зависимости. Авторы этих докладов утверждают, найденные ассоциации между полиморфизмами различных генов и НЛР данных ЛС, могут быть в будущем стать основой для фармакогенетического тестирования.
Таким образом, фармакогенетика и фармакогеномика в Европе активно развивается, результатом чего является постепенное внедрение фармакогенетических тестов в реальную клиническую практику, что позволяет снижать частоты НЛР, делая применение ЛС более безопасным. Кроме того, имеется целый ряд перспективных фармакогенетических направлений, развитие которых также может привести к их практическому использованию.
Российская делегация была представлена на конференции профессорами Носиковым В.В., Затейщиковым Д.А., Сычевым Д.А., к.м.н. Колик Л.
Надеюсь, что эта информация былы Вам интересна.
С уважением, Сычев Д.А.
д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова, главный научный сотрудник Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП Росздравнадзора.