# E-MED: Vaccins et H�patite B
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E-MED : Vaccins et H�patite B
Pour votre formation continue voici cet article... Bonne lecture
C.B.
Revue M�decine th�rapeutique, volume 4 n�2 f�vrier 1998
Immunisation contre le virus de l'h�patite B :
bilan de quinze ann�es de vaccination
Fran�oise Degos
F. Degos : Service d'h�patologie, H�pital Beaujon,100, boulevard du
G�n�ral-Leclerc, 92110 Clichy, France.
Mots cl�s : vaccination, virus B, h�patite.
La vaccination contre le virus de l'h�patite B (VHB) est pratiqu�e en
France
depuis le d�but des ann�es 80 ; les crit�res utilis�s pour la prescription
du
vaccin, l'efficacit� de ce vaccin, la d�finition des groupes mauvais et non
r�pondeurs, les possibilit�s d'immunisation des mauvais r�pondeurs et,
enfin, les
probl�mes soulev�s par les notions de modulation de la r�ponse immune et de
variant induites par la vaccination sont maintenant bien connus.
Pour une vaccination efficace, il faut trois partenaires qui doivent chacun
jouer
leur r�le : un vaccin immunog�ne induisant la formation d'anticorps, un
candidat
� la vaccination ayant un syst�me immunitaire efficace induisant la
production
d'anticorps protecteurs et un virus qui doit �tre reconnu et neutralis� par
les
anticorps form�s par le sujet vaccin�. La vaccination est inefficace si
l'un des
partenaires n'est pas conforme � la r�gle. Une fois d�finis ces pr�requis,
il faut
s'attacher � pr�ciser les strat�gies vaccinales souhaitables dans un pays
d�termin� et les �l�ments n�cessaires � une vigilance � la fois virologique
et
pharmacologique.
Principe de la vaccination [1]
Les vaccins utilis�s pendant les dix premi�res ann�es de la vaccination
�taient
produits � partir du plasma de sujets porteurs du virus de l'h�patite B.
L'�quipe
du professeur Maupas, de Tours, en avait �labor� un � partir du plasma de
sujets porteurs sains du virus de l'h�patite B, riche en anticorps
anti-HBe, sans
l�sion histologique d�celable. Le principe de ce vaccin a �t� repris par
l'Institut
Pasteur pour la fabrication du premier vaccin fran�ais, Hevac B�. En
revanche,
le vaccin d�riv� du plasma fabriqu� aux �tats-Unis par l'Institut Merck
(MSD)
�tait produit � partir du plasma de sujets porteurs du virus de l'h�patite
B, ayant
dans leur s�rum une multiplication virale et riche en antig�nes HBe.
Secondairement, on a produit des vaccins par biologie mol�culaire et, �
l'heure
actuelle, une troisi�me g�n�ration de vaccins dits vaccins nus est en cours
d'�tude.
La France a toujours �t� en premi�re ligne pour la protection contre
l'infection
par le virus de l'h�patite B, qui �tait un souci majeur dans les services
d'h�modialys�s et de transplantation dont 20 % du personnel soignant et 50
%
des patients en �taient des porteurs chroniques. C'est � l'initiative du
professeur
Hamburger qu'une �tude multicentrique dans les services d'h�modialys�s et
de
transplantation r�nale a permis de montrer l'efficacit� et l'innocuit� de
la
vaccination. Il s'agissait d'une administration randomis�e en double
aveugle du
vaccin ou d'un placebo � deux groupes de sujets travaillant dans ces
centres.
Ce vaccin �tait efficace puisqu'on n'a pas observ� d'�pisode d'infection
par le
virus de l'h�patite B dans le groupe vaccin� deux mois apr�s le d�but de la
vaccination. Par ailleurs, 95 % des sujets �taient capables de produire des
anticorps anti-HBs � un titre relativement �lev� pouvant �tre multipli� par
dix �
cent apr�s l'injection d'une dose de rappel. Simultan�ment, une �tude a �t�
conduite aux �tats-Unis, dans la communaut� homosexuelle new-yorkaise, et a
abouti aux m�mes conclusions. Ces deux travaux ont permis de montrer
l'efficacit� et l'innocuit� du vaccin d�riv� du plasma.
Il �tait donc possible de disposer de deux vaccins de conception diff�rente
mais
d'efficacit� et d'innocuit� comparables. � l'heure actuelle, toutes les
�tudes sur
les vaccins de l'h�patite B sont faites en r�f�rence � ces �tudes
initiales. En effet,
il para�t maintenant impossible de conduire des �tudes avec un groupe
placebo
et les vaccins d�riv�s du plasma restent donc les produits de r�f�rence,
mais ne
sont plus fabriqu�s.
Vaccins actuellement disponibles (tableau 1)
Depuis 1985, deux types de vaccins produits par g�nie g�n�tique ont �t�
�labor�s du fait de la difficult� d'utiliser des produits d�riv�s du sang :
les
vaccins produits � partir de la levure et les vaccins produits par les
cellules de
mammif�res. Les premiers contiennent uniquement la prot�ine HBs du virus de
l'h�patite B. La cellule CHO, de mammif�re, a �t� transfect�e par un
plasmide
contenant les s�quences pr�-S2 et S de la r�gion de surface du virus de
l'h�patite B, ce qui la rend susceptible de produire les prot�ines de la
r�gion
pr�-S. La tol�rance et l'innocuit� des vaccins recombinants ont �t�
largement
montr�es par les �tudes cliniques et ils ont compl�tement supplant� les
vaccins
d�riv�s du plasma.
Deux vaccins d�riv�s de la levure, de conception analogue, sont
actuellement
disponibles. Il s'agit, en France, d'Engerix B� (laboratoire SB) et de HB
Vax
DNA�, commercialis� par Pasteur M�rieux MSD.
Le vaccin produit � partir des cellules de mammif�res (GenHevac�) contient,
outre la particule S du virus de l'h�patite B, les particules pr�-S2. Les
anticorps
pr�-S2 sont produits avant les anticorps anti-HBs. Sur le plan conceptuel,
la
pr�sence d'anticorps pr�-S2 permet la couverture d'une plus large partie du
g�nome du virus de l'h�patite B, ce qui apporte une s�curit� suppl�mentaire
en
termes de vaccination. En revanche, il n'a jamais �t� possible de montrer,
par
des �tudes cliniques, la sup�riorit� d'un des vaccins sur les autres.
On dispose maintenant d'un vaccin produit � partir de la cellule CHO qui,
outre
les particules pr�-S2, contient les particules pr�-S1 du virus B. La r�gion
pr�-S1 est probablement tr�s importante dans la p�n�tration intracellulaire
du
virus de l'h�patite B et l'anticorps anti-pr�-S1 a donc une grande
importance
th�orique. Ce vaccin est en cours d'�laboration en Europe [2].
Enfin, le principe des vaccins ADN nus a �t� appliqu� au vaccin VHB et leur
exp�rimentation est actuellement en cours [3].
L'administration du vaccin se fait selon deux sch�mas de vaccination qui
sont,
aujourd'hui, utilis�s simultan�ment en France (figure 1). Le premier
consiste �
administrer le vaccin tous les mois pendant trois mois avec un rappel un an
plus
tard. C'est le sch�ma qui a toujours �t� utilis� pour les vaccinations
actives et
anti-infectieuses en France. Le second sch�ma consiste � administrer le
vaccin
en deux injections s�par�es d'un mois et � pratiquer l'injection de rappel
six
mois plus tard. C'est le sch�ma qui a �t� utilis� outre-Atlantique. Ils
sont tous
deux d'efficacit� comparable chez les sujets bons r�pondeurs (figure 2). Il
faut
n�anmoins savoir que le sch�ma 0-1-2-12 est calqu� sur le calendrier de
vaccination des nouveau-n�s et comporte donc, de ce fait, un avantage
pratique
(tableau 2). Enfin, du point de vue th�orique, il induit la formation
d'anticorps
en quantit� plus importante que le second, en particulier apr�s rappel (un
log
suppl�mentaire). Le sch�ma 0-1-6, outre son efficacit�, a le m�rite d'�tre
simple
et de pouvoir �tre r�alis� au cours d'une ann�e scolaire. Il a donc �t�
choisi
pour les campagnes de vaccination des adolescents scolaris�s en classe de
6e,
afin de pouvoir �tre pris en charge par la m�decine scolaire. Chez les
sujets plus
�g�s, moins bien r�pondeurs � la vaccination, on pr�f�rera le sch�ma
d'administration 0-1-2-12.
Le rappel est un temps primordial pour la vaccination puisque son injection
permet d'obtenir une augmentation, par un facteur de dix � cent, du titre
d'anticorps. Un mois apr�s le rappel, celui-ci peut permettre le calcul de
la
dur�e de la protection vaccinale qui est au minimum de cinq ans chez le
sujet
sain.
Strat�gies de vaccination
Les strat�gies de vaccination ont �t� r�cemment modifi�es. Pendant les dix
premi�res ann�es d'utilisation du vaccin, elles �taient fond�es sur la
protection
des sujets � risque d'infection par le virus B, c'est-�-dire le personnel
de sant�,
les homosexuels, les sujets immunod�prim�s, les candidats � une
transplantation
et les nouveau-n�s de m�re infect�e par le virus de l'h�patite B. Le bilan
de ces
strat�gies a �t� men� � la fois aux �tats-Unis et au Canada et a montr�
qu'elles
n'�taient pas capables de diminuer le taux d'attaque du virus de l'h�patite
B
mais, tout au plus, de le maintenir � un niveau comparable � celui qui
�tait connu
auparavant. C'est la raison pour laquelle les autorit�s de sant� des
�tats-Unis et
de plusieurs pays europ�ens ont pris la d�cision de vacciner largement les
sujets
� risque, mais aussi les nouveau-n�s et les adolescents avant l'�ge des
comportements � risque [4, 5].
En novembre 1994, le gouvernement fran�ais a suivi les recommandations de
l'Organisation mondiale de la sant� (OMS) et lanc� une campagne de
vaccination massive des adolescents et des nourrissons. Le bilan de cette
campagne montre que, � l'heure actuelle, le taux de couverture vaccinale
est
d'environ 75 % chez les enfants � l'entr�e en 6e, ce qui est tr�s
encourageant.
En revanche, la vaccination des nourrissons, qui a �t� ajout�e au
calendrier
vaccinal en 1995, est r�alis�e chez environ 25 % des enfants comme le
montre
le bilan donn� par l'Observatoire de la vaccination contre l'h�patite B en
1995.
Ce moindre succ�s est li�, en pratique, � plusieurs facteurs : la n�cessit�
d'une
injection suppl�mentaire � un �ge o� les enfants en re�oivent d�j� de
nombreuses, les risques de contage qui paraissent lointains et les familles
qui
sont peu mobilis�es. Les p�diatres, qui sont le relais de la campagne de
vaccination, ne sont pas tous persuad�s de sa n�cessit� alors que les
�tudes
�pid�miologiques montrent que seule une strat�gie de vaccination
universelle
portant � la fois sur les adolescents et sur les nourrissons, associ�e �
une
vaccination des adultes � risque, est susceptible d'aboutir � une r�duction
du
nombre de cas d'h�patite B dans nos pays. � moyen terme, les vaccins
combin�s permettront s�rement de pallier une partie de ces difficult�s. �
l'heure
actuelle, le vaccin contre l'h�patite B peut �tre associ� � celui contre
l'h�patite
A. Il s'agit du vaccin Twinrix� qui permet de les utiliser tous les deux
dans une
m�me seringue [6].
L'efficacit� des campagnes nationales de vaccination peut �tre �valu�e au
bout
de dix ans et se mesure plus sur les cons�quences de l'infection par le VHB
que
sur le nombre de sujets vaccin�s [7]. Une politique de vaccination
syst�matique
est appliqu�e � Ta�wan depuis 1984 et une �tude a montr� la r�duction de
l'incidence du carcinome h�patocellulaire chez l'enfant par la pr�vention
de
l'infection par le VHB [8].
R�ponse au vaccin
La plupart des sujets vaccin�s sont des sujets normaux qui ont une bonne
r�ponse � la vaccination. La pratique de la vaccination a permis n�anmoins
de
d�finir des groupes de patients r�pondant mal ou ne r�pondant pas � la
vaccination. Il s'agit des sujets immunod�prim�s, des sujets alcooliques
atteints
ou non de cirrhose et de 5 % de sujets sains (encadr�).
Les patients trait�s pour insuffisance r�nale chronique par h�modialyse ou
candidats � une transplantation r�pondent mal � la vaccination. Une �tude
contr�l�e du vaccin standard chez les patients h�modialys�s l'a montr�, �
la fois
en ce qui concerne la survenue d'�v�nements li�s � une infection par le
virus de
l'h�patite B et en ce qui concerne le titre des anticorps produits apr�s
vaccination : il �tait faible dans 60 % des cas, de l'ordre de 100 UI/ml.
Le
rappel permettait de le multiplier par dix. De ce fait, des strat�gies
diff�rentes de
vaccination ont �t� mises au point dans les services de n�phrologie et, �
l'heure
actuelle, la vaccination pr�coce est propos�e � tout sujet en insuffisance
r�nale
chronique, candidat �ventuel � une h�modialyse. En effet, on a pu montrer
une
relation directe entre la gravit� de l'insuffisance r�nale, �valu�e par la
clairance
de la cr�atinine, et le titre des anticorps anti-HBs produits. Par
ailleurs, comme
l'augmentation du nombre des injections entra�ne une production plus �lev�e
du
titre d'anticorps anti-HBs, les protocoles d'immunisation renforc�e
comportent
cinq injections � un mois d'intervalle, suivies d'un �ventuel rappel [9].
Malgr�
ces am�liorations, certains sujets ont une r�ponse immune faible ou nulle �
la
vaccination. On a tent� de l'am�liorer par l'administration simultan�e
d'interleukine 2 ou d'interf�ron gamma. Les �tudes avec l'interf�ron gamma
ont
�t� relativement ponctuelles. Une �tude contr�l�e �tudiant l'administration
d'interleukine 2 lors de la vaccination n'a pas permis de montrer un
avantage de
la stimulation immunitaire chez les sujets en h�modialyse [10].
Les sujets alcooliques sont mauvais r�pondeurs � la vaccination. Ce d�ficit
de la
r�ponse est li�, d'une part, � l'intoxication alcoolique et, d'autre part,
�
l'existence d'une maladie chronique du foie. Il est donc important de
vacciner les
alcooliques avant le stade de cirrhose afin de tenter une bonne
immunisation
contre le virus de l'h�patite B [11].
Enfin, il faut savoir que 5 % environ des sujets sains ne r�pondent pas �
la
vaccination. Cette proportion est d'autant plus importante que le sujet est
de
sexe masculin et �g�. Le maintien dans les professions � risque des sujets
ne
r�pondant pas � la vaccination est �voqu� r�guli�rement mais on n'a pas de
solution �vidente � proposer.
Les praticiens sont souvent confront�s au cas des patients avec anticorps
anti-HBc isol�s, sans antig�ne HBs ni anticorps anti-HBs : le premier geste
�
faire est de renouveler le dosage des anticorps anti-HBc qui, dans la
moiti� des
cas, ne sont pas retrouv�s lors d'un deuxi�me dosage. Chez les patients
pour
lesquels ce dosage a �t� confirm�, il est l�gitime de faire une injection
de vaccin
: s'il s'agit de la pr�sence d'un anticorps anti-HBc, t�moin d'une
infection
ancienne gu�rie par le virus de l'h�patite B, le vaccin induit une r�ponse
anamnestique ; si l'anticorps anti-HBc est le t�moin d'une infection
actuelle par
le virus de l'h�patite B avec des titres non d�celables d'antig�ne HBs,
l'injection
n'entra�nera pas la production d'anticorps anti-HBs [12].
La vaccination des nouveau-n�s de m�res porteuses du virus de l'h�patite B
est
un probl�me majeur qui doit �tre connu � la fois dans nos pays et dans les
pays
de forte end�mie. La d�tection des marqueurs du virus de l'h�patite B est
obligatoire au cours de la grossesse en France. On a pu montrer, chez ces
nouveau-n�s, que le risque de contamination n�onatale �tait li� � la
multiplication
virale. C'est pourquoi il est propos� une injection simultan�e
d'immunoglobulines
anti-HBs et de vaccin au moment de la naissance. Les injections de vaccin
doivent �tre r�p�t�es les mois suivants et procurent une protection
d�finitive �
ces enfants. Il faut n�anmoins savoir que cette politique active comporte
quelques �checs. Ceux-ci sont peut-�tre li�s au passage transplacentaire
d'antig�ne HBc ou d'antig�ne HBe inhibant la r�ponse immunitaire. Un
nouveau-n� contamin� au moment de la naissance a un syst�me immunitaire
immature et a toutes les chances de rester porteur chronique du virus de
l'h�patite B [13].
La r�ponse immune de l'h�te intervient manifestement de fa�on importante
dans
la vaccination. Sa diminution peut expliquer la mauvaise r�ponse des sujets
immunod�prim�s que sont les h�modialys�s et les sujets qui, apr�s une
transplantation d'organes, re�oivent un traitement immunosuppresseur. On
sait
que, au cours de l'insuffisance r�nale chronique, il existe un d�ficit
fonctionnel
des cellules T responsables de la diminution de s�cr�tion de cytokines,
dont
l'interleukine 2.
Le contr�le g�n�tique de la r�ponse immune a �t� mis en �vidence. La
caract�risation du complexe majeur d'histocompatibilit� a permis de mettre
en
�vidence un g�ne r�gissant la r�ponse � l'antig�ne HBs : la r�ponse normale
est
associ�e au caract�re g�n�tique r�cessif qui lui est li�. Cette
constatation est
importante du point de vue th�orique mais n'a pas eu d'implication pratique
dans
l'utilisation des vaccins [14].
Vigilance virologique et pharmacologique
Le bilan de larges campagnes de vaccination a permis d'isoler des mutants
induits par la vaccination. Le virus de l'h�patite B est relativement
stable mais
des mutants ont �t� d�crits dans toutes les r�gions de son g�nome. Si�geant
dans la r�gion du g�ne S du virus de l'h�patite B, ils ne sont pas reconnus
par
les anticorps anti-HBs produits par la vaccination. Ce fait a pu �tre
d�montr�
dans une population de sujets vaccin�s de fa�on efficace, ayant d�velopp�
malgr� cela une infection par le virus de l'h�patite B. Le s�quen�age du
g�nome
du virus B des sujets infect�s a montr� l'existence de mutations portant
sur
diff�rentes parties du g�ne S du virus. Les anticorps anti-HBs ne sont pas
reconnus par cet antig�ne viral et, donc, ne sont plus protecteurs.
L'incidence
de ces mutants est actuellement tr�s ponctuelle, mais elle m�rite une
surveillance
attentive car leur extension poserait le probl�me d'une mauvaise couverture
li�e
� la vaccination et d'une inefficacit� potentielle du vaccin [15].
D�s le d�but des campagnes de vaccination, des complications ont �t�
observ�es, qu'elles soient locales (�ryth�me, douleurs au point
d'injection,
rougeurs) ou qu'il s'agisse d'effets secondaires g�n�raux cliniques
(c�phal�es,
malaise, perte de l'app�tit, naus�es, syndrome pseudogrippal avec douleurs
articulaires) [16]. Plus r�cemment s'est pos�e la question de complications
neurologiques de la vaccination [17]. Celles-ci ont �t� �tudi�es de fa�on
extr�mement attentive dans notre pays en utilisant les donn�es d'une
enqu�te de
pharmacovigilance, lanc�e en 1994, qui recouvre l'ensemble des cas
rapport�s
depuis la mise sur le march� de ces vaccins. L'examen des effets
neurologiques
n'a pas permis d'apporter d'�l�ment scientifique nouveau sur un lien de
causalit�
entre la vaccination contre l'h�patite B et la scl�rose en plaques. Les
effets
neurologiques sont rarissimes. La notification des complications au syst�me
de
pharmacovigilance fran�ais a permis de constater, depuis l'autorisation de
mise
sur le march� jusqu'� aujourd'hui, cent quinze atteintes d�my�linisantes
centrales
chez des femmes d'�ge moyen de 29 ans et quarante atteintes p�riph�riques.
L'incidence de la scl�rose en plaques n'est pas sup�rieure � celle observ�e
dans
la population g�n�rale. On admet en effet qu'elle y est de 2 � 5/100 000
par an
alors que les incidences des complications neurologiques signal�es apr�s
vaccination vont de 0,04 � 0,8/100 000 sujets. Il en est de m�me pour le
syndrome de Guillain-Barr�. N�anmoins, depuis 1995, le r�sum� des
caract�ristiques du vaccin comporte, au chapitre Pr�cautions d'emploi, la
phrase suivante : � Toute stimulation immunitaire comporte le risque
d'induire
une pouss�e chez les patients atteints de scl�rose en plaques. En
cons�quence,
chez les malades atteints de scl�rose en plaques et dont les examens
s�rologiques sp�cifiques montrent une absence d'immunisation contre le
virus de
l'h�patite B, le b�n�fice de la vaccination doit �tre �valu� en fonction
des risques
d'exposition au virus et du risque encouru. � Par ailleurs, l'Agence du
m�dicament poursuit la surveillance des effets ind�sirables neurologiques
survenus apr�s vaccination et en assure l'analyse continue et r�guli�re.
Il para�t donc raisonnable de ne pas recommander la vaccination en cas
d'ant�c�dent personnel ou familial proche de scl�rose en plaques. Cette
recommandation s'applique d'ailleurs aux autres maladies auto-immunes.
Cette
pr�caution respect�e, les effets secondaires s�rieux devraient devenir de
plus en
plus rares et doivent �tre mis en balance avec le b�n�fice de la
vaccination.
Par ailleurs, il faut souligner que la vaccination des nouveau-n�s
permettrait de
lever ce doute puisqu'aucun cas d'infection d�my�linisante n'a �t� rapport�
chez
le nourrisson et le petit enfant.
Conclusion
Le probl�me de la vaccination contre l'h�patite B a largement �volu� au
cours
de la derni�re d�cennie. On dispose de vaccins produits par g�nie g�n�tique
dont le co�t est pris en charge par les organismes internationaux (OMS)
[18].
Les strat�gies de vaccination ne s'adressent plus seulement aux sujets �
risque,
car bon nombre d'autorit�s sanitaires ont mis sur pied des campagnes de
vaccination des nouveau-n�s et des adolescents, visant � pr�venir les
complications � moyen et long termes de l'infection par le VHB. Les
r�sultats
r�cemment obtenus en termes de r�duction de l'incidence du carcinome
h�patocellulaire � Ta�wan sont la d�monstration du succ�s des politiques de
pr�vention.
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vaccinale de l'h�patite virale B. Medecine Sciences 11 : 1474-1477.
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