E-MED: (2) Association Artesunate - Amodiaquine
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Berenger KIEMA, responsable du service d'enregistrement � la DPM du Burkina
Faso, avait pos� la question suivante sur e-med : "Pourrais-je avoir des
informations plus approfondies
sur l'association entre l'Amodiaquine et l'Art�sunate, notamment en ce qui
concerne le dosage respectif des deux composants, la dur�e de traitement
pr�conis�, et les effets ind�sirables
probables d'une telle association, dues notamment � l'Amodiaquine ou alors �
l'interaction entre les deux?"
Vous trouverez ci-joint une r�ponse pr�par� en liaison avec l'OMS et MSF.
Pascal MILLET
ReMeD - TROPIVAL
Pascal.Millet@u-bordeaux2.fr
L�art�sunate et l�amodiaquine ont �t� co-administr�es en combinaisons
s�par�es dans le cadre de 3 �tudes cliniques randomis�es, conduites en
Afrique (S�n�gal, Gabon et Kenya). [Ref: Adjuik M, Agnamey P, Babiker A,
Borrmann S, Brasseur P, Cisse M, Cobelens F, Diallo S, Faucher JF, Garner P,
Gikunda S, Kremsner PG, Krishna S, Lell B, Loolpapit M, Matsiegui PB,
Missinou MA, Mwanza J, Ntoumi F, Olliaro P, Osimbo P, Rezbach P, Some E,
Taylor WR. Amodiaquine-artesunate versus amodiaquine for uncomplicated
Plasmodium falciparum malaria in African children: a randomised, multicentre
trial. Lancet. 2002 Apr 20;359(9315):1365-72.]. Les doses administr�es
�taient de 4mg/kg/jour pour l�art�sunate, et 10mg/kg/jour pour l�
amodiaquine, pendant trois jours. Les r�sultats ont montr� que l�addition
de l�art�sunate � l�amodiaquine n�a pas modifi� la tol�rance au traitement,
tout en am�liorant l�efficacit� du traitement au Gabon et au Kenya (zones de
forte r�sistance � l�amodiaquine), et en �tant identique � l�efficacit� de l
�amodiaquine seule au S�n�gal (zone de faible r�sistance au moment de l�
�tude). Il est donc int�ressant d�utiliser la combinaison art�sunate �
amodiaquine en Afrique, quel que soit le degr� de r�sistance � l�amodiaquine
[Antimalarial Drug Combination Therapy. Report of a WHO Technical
Consultation. WHO/CDS/RBM/2001.35].
La combinaison art�sunate � amodiaquine a �t� bien tol�r�e. Son profil de
s�curit� �tait identique � celui obtenu dans des �tudes comparatives entre
les combinaisons art�sunate � chloroquine et art�sunate � sulfadoxine �
pyrim�thamine (SP). Aucun cas clinique d�h�patite n�a �t� rapport� (au
contraire, il a �t� observ� une r�gulation des fonctions h�patiques sous
traitement). Une diminution des neutrophiles a pu �tre observ�e, identique
� celle obtenue avec des traitements uniques � l�amodiaquine, la
chloroquine, ou la SP. 9/153 patients ont d�velopp� une neutrop�nie
asymptomatique � J28 (* voir note en fin de texte).
Cette combinaison a �t� adopt�e au Zanzibar comme traitement de premi�re
intention et est actuellement introduite dans un district du S�n�gal. D�
autres pays �tudient les avantages de cette formulation. Une
pharmacovigilance accrue accompagne la mise en place de cette nouvelle
combinaison dans chaque pays, contr�lant l�efficacit� et l�absence d�effets
ind�sirables parmi la population. Une �tude socio-�conomique permet d�
optimiser la distribution et la compliance, et ainsi de quantifier les
b�n�fices apport�s par l�introduction de cette combinaison th�rapeutique.
Initialement, les deux m�dicaments seront disponibles en co-packaging dans
un blister unique. L�OMS a lanc� un appel d�offres pour une
pr�-qualification de fournisseurs potentiels [voir WHO/RBM webpage:
http://www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/pilotproc/malaria/p
ilotprocmal.shtml].
En parall�le, un comprim� unique combinant l�art�sunate � amodiaquine est
actuellement d�velopp� dans le cadre du projet FACT (Fixed-dose
Artesunate-based Combination Therapy). Ce projet, coordonn� et subventionn�
par MSF et l�OMS /TDR, comprend plusieurs partenaires des pays du nord
(Universit�s d�Oxford, UK ; Universit� Victor Segalen Bordeaux2, France) et
des pays du sud (Universit� Sains Malaysia, Malaisie ; Universit� de
Mahidol, Tha�lande ; le CNRFP, Burkina Faso ; et Far-Manguinhos, Br�sil), et
re�oit des fonds de la part de l�Union Europ�enne (Programme EC-INCO DEV).
Le projet comprend le d�veloppement pharmaceutique de deux dosages de
formulation art�sunate � amodiaquine, ainsi que la toxicologie non-clinique
et les �tudes cliniques n�cessaires pour l�enregistrement du produit en tant
que nouveau m�dicament. Les �tudes de pharmacologie et toxicologie sont en
cours. Les �tudes cliniques sont pr�vues dans le courant de l�ann�e 2003.
Le projet r�pond aux crit�res internationaux de bonnes pratiques de
fabrication, de laboratoire, et de clinique.
Alors que les patients �taient trait�s en fonction de leur poids au cours
des essais cliniques publi�s � ce jour, un traitement plus pratique doit
�tre adopt� pour un usage quotidien. C�est pourquoi nous avons calcul� le
dosage optimal pour 4 cat�gories d��ges, � partir d�une base de donn�es
corr�lant �ge et poids collect�e en Afrique et en Asie: < 12 mois ; 1-6 ans
; 7-13 ans ; > 14 ans.
Avec la formulation disponible d�art�sunate (comprim�s de 50 mg) et d�
amodiaquine (153 et 200mg base), les sch�mas th�rapeutiques quotidiens
suivants sont utilis�s (pendant 3 jours cons�cutifs):
AS 50mg AQ 153mg AQ 200mg
Age Dose/d en mg # tabs/j Dose/d en mg # tabs/j Dose/d en mg # tabs/j
2-11m 25 � 75mg 0.5 50 0.25
1- 6a 50 1 150mg 1 100 0.5
7-13a 100 2 300mg 2 300 1.5
14a 200 4 600mg 4 600 3
Les comprim�s en d�veloppement, combinant 25mg art�sunate + 67.5mg
amodiaquine; et 100 mg art�sunate + 270mg amodiaquine, les sch�mas
th�rapeutiques suivants seront utilis�s:
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AQ AS
Age # tabs/j mg/j # tabs/j25mg/100mg mg AS
2-11m 1 67.5 1x25mg 25
1-6a 2 135 2x 25mg 50
7-13a 1 270 1x100mg 100
14a 2 540 2x 100mg 200
Le co�t du traitement avec les m�dicaments actuellement disponibles est
approximativement de 0.6 � 1.3 U.S.$ pour enfant et adulte. Le co�t de la
nouvelle formulation n�est pas encore identifi�.
* Pr�cisions sur la toxicit� de l�amodiaquine : l�amodiaquine a �t�
conseill� � titre prophylactique dans les zones end�miques de
chloroquino-r�sistance mod�r�e dans les ann�es 1980. Cependant, plusieurs
cas de toxicit� grave (h�patite, agranulocytose) ont �t� rapport�s en
prophylaxie, mais jamais lors de son emploi ponctuel en dose th�rapeutique.
Pour cette raison, l�amodiaquine n�est plus conseill�e aujourd�hui pour la
chimioprophylaxie.
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