[ci-joint cet article publié dans le journal "La Recherche" mais également
publié en anglais dans "Nature"
http://www.nature.com/news/2004/041018/pf/431892a_pf.html et qui explique
pourquoi l'industrie a arrêté de faire des recherches dans le domaine des
antibiotiques et comment nous serons confrontés à une" crise sanitaire majeure".CB]
Le grand désert des antibiotiques
http://www.larecherche.fr/data/384/038405401.html
Des résistances aux antibiotiques ne cessent de se faire jour ; même les
médicaments les plus anciens et les moins utilisés sont aujourd'hui
concernés. Or, les laboratoires pharmaceutiques ont pratiquement cessé d'en
rechercher de nouveaux. Pour les spécialistes, la situation est grave. Quel
scénario de sortie de crise peut-on envisager ?
Dans les années soixante, les antibiotiques guérissaient en quelques jours
des infections autrefois mortelles ; les blessures infectées et les
intoxications alimentaires ne risquaient plus de tuer ; des maladies comme
la syphilis ou la gonorrhée paraissaient en voie d'éradication ; et on
maîtrisait désormais des fléaux anciens tels que la peste et le choléra.
Vers ces années-là, on croyait que la bataille contre les infections
bactériennes était gagnée, tout du moins dans le monde développé.
Aujourd'hui, la résistance aux antimicrobiens nous menace d'un retour en
arrière. Les résistances se répandent rapidement, particulièrement dans les
hôpitaux, où de nombreuses souches bactériennes différentes entrent en
contact les unes avec les autres et où les antibiotiques sont massivement
employés. Le problème, c'est que plus on utilise un antibiotique, plus les
résistances contre lui se répandent. Les médecins sont donc contraints à en
essayer d'autres. Même des produits qui étaient utilisés en dernier recours
sont en train de perdre de leur puissance.
Pour Christopher Walsh, spécialiste de pharmacologie moléculaire à la
faculté de médecine de Harvard à Boston :« Le cycle de la résistance est
inévitable : chaque fois qu'on utilise un nouveau produit, on sélectionne
des germes résistants qui survivent et se multiplient malgré le
traitement. »
Pour les experts, la seule solution est de continuer à mettre au point de
nouveaux produits. Mais, juste au moment où le besoin s'en fait sentir le
plus vivement, la source des antimicrobiens se tarit. Il y a encore une
dizaine d'années, tous les grands laboratoires pharmaceutiques avaient des
programmes de recherche sur les antibiotiques. Aujourd'hui, ces programmes
ont été sévèrement amputés, voire totalement abandonnés. Et les laboratoires
se consacrent à des domaines plus lucratifs comme les maladies chroniques ou
les troubles de l'humeur.
Désastre sanitaire
Cette situation très inquiétante a conduit la Société américaine des
maladies infectieuses (Infectious Diseases Society of America, IDSA) à
publier en juillet un livre blanc demandant une série de mesures pour
relancer la recherche sur les antibiotiques, en premier lieu aux États-Unis.
Intitulé Bad Bugs, no Drugs, il fait suite à une année d'études sur
l'économie du développement des médicaments. Selon ce rapport, si
l'industrie pharmaceutique n'agit pas de sa propre initiative, le Congrès et
les agences réglementaires américaines devront mettre en place des
incitations financières pour l'amener à s'intéresser à nouveau aux
antimicrobiens.
Tout est en place pour un désastre sanitaire outre-Atlantique. Bien que le
nombre d'infections nosocomiales soit en diminution progressive aux
États-Unis, elles sont de plus en plus nombreuses à résister à au moins un
antibiotique - actuellement 70 %. Du coup, le traitement efficace est
prescrit avec retard, l'infection dure plus longtemps et le risque de décès
augmente. Selon les estimations des Centers for Disease Control (CDC)*, deux
millions de personnes contracteront cette année une infection dans un
hôpital américain ; 90 000 en mourront.
Comme les bactéries s'échangent les gènes de résistance, la résistance aux
antimicrobiens acquise dans les hôpitaux finit par s'étendre. C'est ainsi
qu'on voit apparaître un peu partout des formes difficiles à traiter de
maladies anciennes, notamment la tuberculose et le choléra.
Même la vancomycine perd de sa puissance, alors qu'aujourd'hui encore on ne
l'utilise qu'en dernier recours en raison de ses effets secondaires. Des
bactéries intestinales résistantes à la vancomycine ont fait leur apparition
en 1986. Une dizaine d'années plus tard, en 1997, la découverte de souches
partiellement résistantes de staphylocoque doré - une bactérie responsable
d'infections traumatiques et chirurgicales graves - a ruiné tout espoir de
pouvoir conserver la vancomycine comme arme de la dernière chance contre les
infections hospitalières les plus graves. Enfin, il y a deux ans, on a
signalé aux États-Unis les premiers staphylocoques dorés totalement
résistants à la vancomycine. « Cela doit nous rendre très pessimistes,
estime Christopher Walsh. S'ils se mettent à résister à la vancomycine, ils
résisteront à tout. »
Propagation ralentie
La plupart des mesures prises pour faire face à cette situation ont
seulement visé à retarder l'inéluctable augmentation des résistances en
réduisant l'utilisation inconsidérée des antibiotiques en médecine et en
agriculture. Ainsi, plusieurs pays européens ont interdit depuis le milieu
des années quatre-vingt-dix l'utilisation d'antibiotiques en tant que
facteurs de croissance pour les animaux destinés à la consommation, et l'on
a bien constaté une baisse de la fréquence des résistances [1].
Mais ce genre de mesures permet seulement de ralentir la propagation des
résistances. Et, malgré le besoin pressant de nouveaux antibactériens pour
remplacer ceux dont l'efficacité diminue, les laboratoires pharmaceutiques
ne renforcent pas leurs efforts de recherche dans ce domaine. Pourquoi ?
Pour une raison qui rend justement le problème insoluble : la résistance
microbienne fait augmenter la demande pour de nouveaux produits, mais, en
même temps, elle réduit leur durée de vie utile et empêche donc d'assurer au
laboratoire des revenus à long terme. Et comme les meilleurs antibiotiques
sont souvent tenus en réserve, une nouvelle molécule contre laquelle il
n'existe pas de résistance ne sera que peu utilisée : ce n'est pas le genre
de produits qui peut intéresser un laboratoire ayant pour objectif de faire
du profit...
En outre, du point de vue du marketing, les antibiotiques sont les pires
produits pharmaceutiques qui soient : ils guérissent la maladie. Les
laboratoires sont bien plus enclins à financer la recherche sur les
traitements de maladies chroniques comme l'hypercholestérolémie ou la
polyarthrite rhumatoïde, pour lesquelles les patients sont contraints de
prendre leur traitement pendant des années, voire toute leur vie, et non pas
seulement pendant une ou deux semaines.
Les coûts de développement d'un nouveau médicament renforcent encore
l'exigence d'une forte rentabilité. Selon le centre Tufts de Boston pour
l'étude du développement des médicaments, il faut quelque 800 millions de
dollars et de dix à quinze années pour amener un nouveau médicament sur le
marché [2]. En raison de ce coût et des médiocres perspectives de retour sur
investissement, les laboratoires sont réticents à se lancer dans la
recherche sur les antibiotiques.
Ces éléments ont abouti à une baisse de 56 % en vingt ans du nombre
d'antibiotiques autorisés chaque année aux États-Unis par la Food and Drug
Administration (FDA). Selon une étude publiée au mois de mai 2004, sur les
506 médicaments arrivés aux dernières étapes des essais cliniques chez les
quinze premiers laboratoires mondiaux, six seulement sont de nouveaux
antibactériens, et encore s'agit-il chaque fois de dérivés d'antibiotiques
connus [3]. C'est à peine plus que le nombre de produits en cours de
développement contre certaines pathologies bien moins menaçantes : par
exemple, la dysfonction érectile, à elle seule, faisait l'objet de quatre
des nouveaux produits à l'essai. « Si les choses ne changent pas très vite,
nous allons vers une crise sanitaire majeure », avertit Brad Spellberg,
spécialiste des maladies infectieuses et principal auteur de l'étude.
Pour tenter d'éviter la crise, l'IDSA recommande plusieurs mesures qui
modifieraient radicalement le paysage économique des laboratoires. D'abord,
elle propose que le Congrès crée une commission indépendante chargée de
hiérarchiser les besoins en antimicrobiens, qui identifierait les menaces
bactériennes les plus graves.
Les laboratoires pourraient alors bénéficier de crédits d'impôt s'ils
travaillent sur des médicaments destinés à combattre l'un des germes visés.
Une autre mesure incitative consisterait à accorder des prolongations de
brevets « au choix » à tout laboratoire pharmaceutique ayant créé un nouvel
antibiotique contre l'un des germes de la liste. Le laboratoire pourrait
ainsi prolonger de deux ans la durée de vie de l'un quelconque de ses
produits protégés par un brevet - pas nécessairement un antibiotique. Comme
certains grands médicaments rapportent des milliards de dollars par an, ce
serait un joli cadeau.
Mesures incitatives
La FDA devrait en outre mettre en place de nouvelles procédures
d'autorisation pour les antimicrobiens. À l'heure actuelle, il faut
démontrer que le nouvel antimicrobien est plus efficace sur les bactéries
sensibles qu'un produit existant. Mais c'est pratiquement impossible, car
les antibiotiques actuels sont très efficaces tant que les bactéries ne sont
pas résistantes. L'autre solution, conduire des études sur des patients
atteints d'infections résistantes, est beaucoup plus coûteuse parce qu'il
est difficile de trouver assez de patients pour un essai complet. Pour
contourner le problème, la solution consiste à faire des extrapolations à
partir d'essais sur des souches sensibles pour tenter de savoir quelle sera
l'efficacité de l'antibiotique contre les souches résistantes. Mais la FDA
n'a pas de normes qui permettent une telle approche, à la grande déception
des laboratoires.
Parmi les autres mesures incitatives proposées par l'IDSA, figurent la
prolongation de la durée des brevets pour compenser le temps perdu pendant
l'examen du dossier par la FDA, la création d'un marché garanti à
financement fédéral et la limitation de la responsabilité en cas d'effets
indésirables, comme cela a été fait en matière de vaccins. Toutes ces
mesures imposeraient une modification de la législation.
Même si le plan de l'IDSA est adopté - les députés sont connus pour leurs
réticences à l'égard des laboratoires -, il restera à surmonter des
obstacles scientifiques considérables. Pratiquement toutes les classes
d'antibiotiques existantes datent d'un demi-siècle. La plupart des
antibiotiques ne sont que des modifications d'antibiotiques existants, ce
qui ne permet pas toujours de résoudre le problème des résistances. Depuis
1962, seules deux nouvelles classes ont été autorisées : une oxazolidinone
(le linézolid), en 2000, et un lipopeptide cyclique (la daptomycine), en
2003.
« Nous avons déjà cueilli les fruits des branches basses », décrit Steven
Projan. Mais, dans tout verger, les meilleurs fruits sont les plus hauts
perchés. Les mesures incitatives proposées seront-elles l'échelle qui
permettra de les atteindre ?
LE CONTEXTE : Des bactéries intestinales résistantes à l'« antibiotique du
dernier recours », la vancomycine, apparaissent en 1986. Seize ans plus
tard, ce sont les premiers staphylocoques dorés totalement résistants qui
apparaissent dans un hôpital américain. La résistance aux antibiotiques,
prédite par Alexander Fleming dès 1945, est devenue un phénomène courant.
Des campagnes d'information destinées à enrayer le recours abusif à ces
médicaments commencent à porter leurs fruits. Mais le désengagement des
firmes pharmaceutiques de la recherche de nouvelles classes d'antibiotiques,
amorcé à la fin des années quatre-vingt, ne s'est pas démenti. Aux
États-Unis, on tire la sonnette d'alarme : il faut, de façon urgente, des
mesures incitatives fortes pour rendre à nouveau attractif ce pan de la
recherche médicale.
Martin Leeb