E-MED: Vers de nouvelles approches vaccinales
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Institut Pasteur
Paris, le 1er ao�t 2000
Communiqu� de Presse
Vers de nouvelles approches vaccinales utilisant l'immunit� non sp�cifique
En �tudiant la r�ponse immunitaire � l'infection par le parasite Trypanosoma
cruzi, responsable de la maladie de Chagas, l'�quipe de Paola MINOPRIO, dans
le D�partement d'Immunologie de l'Institut Pasteur (�quipe associ�e au CNRS
URA 1960), a con�u une toute nouvelle approche de recherche vaccinale et
th�rapeutique fond�e sur la neutralisation de l'immunit� non sp�cifique,
observ�e aux stades pr�coces de l'infection : les chercheurs ont montr�
qu'en bloquant cette r�ponse non sp�cifique, il est possible d'instaurer une
immunit� efficace contre le parasite. Cette strat�gie innovatrice devrait
pouvoir �tre appliqu�e � d'autres agents infectieux. Ces travaux ont �t�
r�alis�s en collaboration avec Antonio COUTINHO, Instituto Gulbenkian de
Ci�ncia et Mario ARALA CHAVES, Instituto de Cienci Biomedicas Abel Salazar,
au Portugal. Ils sont publi�s dans la revue "Nature Medicine" du 1er ao�t.
La difficult� pour obtenir une immunit� efficace contre les parasites tient,
notamment, � la pauvret� des r�ponses immunitaires sp�cifiques contre les
antig�nes parasitaires dans les phases pr�coces de l'infection. Ceci
favorise l'�chappement du parasite qui peut ainsi s'installer chez l'h�te.
Les processus infectieux sont, en effet, caract�ris�s, au stade pr�coce, par
des r�ponses immunitaires en majorit� non sp�cifiques, provoquant, chez
l'h�te infect�, immunosuppression et autoimmunit�. Cette non sp�cificit� est
due � une activation polyclonale des lymphocytes.
Dans les ann�es 1980, l'�quipe de Paola MINOPRIO avait montr�, dans l'
infection parasitaire � Trypanosoma cruzi, que 98% de la r�ponse immunitaire
est non sp�cifique, aux stades pr�coces de l'infection. Cette r�ponse non
sp�cifique avait �galement �t� observ�e avec d'autres agents infectieux,
virus, bact�ries, champignons, parasites.
L'�quipe pasteurienne a donc d�cid� d'�tudier les m�canismes responsables de
l'induction de cette r�ponse non sp�cifique. Leur compr�hension pourrait
ouvrir la voie � leur neutralisation et donc permettre d'induire une r�ponse
efficace contre les agents infectieux.
Les scientifiques ont pris comme mod�le l'infection par le parasite
Trypanosoma cruzi, responsable de la maladie de Chagas. Dans ce mod�le,
l'�chappement de T. cruzi au syst�me immunitaire est du au largage, par le
parasite, de mol�cules mitog�nes ou de super antig�nes. Ces mol�cules ont la
propri�t� de masquer les r�ponses sp�cifiques de l'h�te en d�clenchant une
activation lymphocytaire non sp�cifique.
En collaboration avec les �quipes portugaises d'Antonio COUTINHO et de Mario
ARALA -CHAVES, Paola MINOPRIO, a recherch�, chez T. cruzi, des mol�cules
impliqu�es dans l'induction de cette immunit� non sp�cifique : un g�ne du
parasite (TcPA45), dont le produit est une prot�ine mitog�ne, a �t�
identifi� et caract�ris�. Cette prot�ine est une enzyme rac�mase, qui
n'avait jamais �t� pr�alablement isol�e chez des eucaryotes, et dont
l'activit� est n�cessaire � son effet mitog�ne. L'enzyme parait �tre
essentielle pour la survie du parasite et s'exprime diff�rentiellement dans
les stades maturatifs du parasite.
Dans le mod�le murin de l'infection � T. cruzi, les chercheurs ont montr�
qu'il est possible de bloquer ou de r�duire l'induction des r�ponses non
sp�cifiques B et T et que cette neutralisation de l'immunit� non sp�cifique
conduit � une augmentation de la r�sistance � l'infection et au contr�le de
la pathologie chronique : ils ont "vaccin�" des souris avec de l'ADN
contenant le g�ne TcPA45, puis leur ont inject� des formes infectantes du
parasite. Les niveaux de parasit�mie ont diminu� de 85%. Une r�duction de la
charge parasitaire encore plus importante a �t� obtenue gr�ce � un second
protocole `vaccinal' consistant en des doses r�duites, sous-mitog�niques, de
la prot�ine.
Ces r�sultats sugg�rent que les prot�ines mitog�nes pourraient servir de
cibles vaccinales ou th�rapeutiques : la neutralisation de leur activit�
pourrait faire �chouer la strat�gie parasitaire, qui d�vie la r�ponse
immunitaire en une activit� non sp�cifique et provoque une
immunosuppression, en induisant une r�ponse immunitaire sp�cifique efficace.
Ces travaux ouvrent la voie � de nouvelles strat�gies vaccinales et
th�rapeutiques, et au d�veloppement des recherches sur le r�le biologique
des mitog�nes et leurs implications dans les ph�nom�nes immunitaires.
Cette approche innovatrice, poursuivie depuis plusieurs ann�es par ces
�quipes, va � l'inverse des tendances dominantes dans le domaine des
vaccins, o� la recherche de l'immunit� contre des d�terminants antig�niques
constitue l'objectif syst�matique. En d�veloppant cette approche, les
scientifiques ont anticip� sur l'�mergence de l'int�r�t actuel sur
l'immunit� non sp�cifique.
L'Institut Pasteur, qui poss�de des droits sur cette technologie, recherche
des partenaires industriels pour son d�veloppement.
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Sources :
"A B-cell mitogen from a pathogenic trypanosome is a novel eukaryotic
proline racemase"
Nature Medicine, 1er ao�t 2000
Bernardo Reina-San-Martin1, Wim Degrave1,2, Catherine Rougeot1,3, Alain
Cosson1, Nathalie Chamond1, Anabela Cordeiro-da-Silva1,4, Mario
Arala-Chaves4, Antonio Coutinho1,5 and Paola Minoprio1
1 D�partement d'Immunologie, CNRS URA 1960, Institut Pasteur, Paris
2 Institut Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Br�sil
3 Unit� de Biochimie et G�n�tique du D�veloppement, D�partement
d'Immunologie, CNRS URA 1960, Institut Pasteur, Paris
4 Instituto de Ciencias Biom�dicas Abel Salazar, Porto, Portugal
5 Instituto Gulbenkian de Ci�ncia, CNRS 1961, Oeiras, Portugal
"Lymphocyte Polyclonal Activation : A Pitfall for Vaccine Design against
Infectious Agents"
Parasitology Today, vol 16, no.2, 2000
Bernardo Reina-San-Martin, Alain Cosson and Paola Minoprio
D�partement d'Immunologie, Institut Pasteur
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Contact :
- Paola MINOPRIO, D�partement d'Immunologie, Institut Pasteur
T�l : 01 45 68 86 15 e-mail : pmm@pasteur.fr
- Bureau de Presse
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