Комбинация блокатора кальциевых каналов и антибиотика связывалось с
воздействием на почки
Автор новостей: Нанси A. Мелвилл
Автор учебного материала: Лори Барклай, доктор медицины
Учебный материал: выпущен 25.11.2013 г, действителен до 25.11.2014 г
КЛИНИЧЕСКИЙ КОНТЕКСТ
Учитывая, что блокаторы кальциевых каналов метаболизируются
ферментом-цитохромом P450 3A4 (CYP3A4; EC 1.14.13.97), ингибирование
активности CYP3A4 может повысить в крови концентрации блокаторов кальциевых
каналов до опасных уровней.
Кларитромицин ингибирует CYP3A4, тогда как азитромицин не ингибирует.
Таким образом, сравнение этих 2 макролидных антибиотиков помогает в оценке
клинической важности лекарственного взаимодействия.
Целью этого исследования, проведенного Гарг и коллегами, была оценка риска
по острым почечным побочным эффектам у пожилых людей, принимающих
параллельно блокатор кальциевых каналов и кларитромицин в сравнении с теми,
кто принимает блокатор кальциевых каналов и азитромицин.
Синопсис исследования и перспективы
Согласно новому исследованию, антибиотик кларитромицин назначался
пациентам, уже принимающим антигипертензионные препараты - блокаторы
кальциевых каналов и ассоциировался с увеличением частоты госпитализации
из-за острого повреждения почек, гипотензии и смерти.
Одновременное назначение 2 препаратов является частой практикой, несмотря
на предупреждения о серьезных взаимодействиях.
Ведущий автор Амит Х. Гарг, доктор медицины, из Лондонского научного центра
здоровья и университета Западного Онтарио, Лондон, Онтарио, Канада, сказал,
что "хотя увеличение абсолютных рисков было маленьким, эти выводы имеют
важное клиническое значение".
Он сказал отделу медицинских новостей "Medscape", что "результаты нашего
исследования показывают, что возможно сотни госпитализации и смертей в
нашем регионе возможно ассоциировались с этим довольно легко
предотвращаемым лекарственным взаимодействием".
"Возможно, можно было бы избежать этого бремени для здравоохранения,
учитывая высокую стоимость лечения острого повреждения почек".
Результаты, представленные здесь в "Kidney Week 2013" были также опубликованы
онлайн <http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleID=1769739> 9
ноября в издании "Journal of the American Medical Association" и наши
представления совпадают.
Кларитромицин является ингибитором CYP3A4, энзима, который участвует в
метаболизме блокаторов кальциевых каналов.
Предыдущее исследование показало, что данный антибиотик может увеличить
концентрацию блокаторов кальциевых каналов с большой легкостью, аж до 500%.
Стремительный рост сывороточных уровней блокаторов кальциевых каналов
В предупреждении Управления по контролю за пищевыми продуктами и
лекарственными средствами США заявляется, что "сообщалось о серьезных
побочных реакциях у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с
CYP3A4-субстратами, и включало в себя гипотензию с блокаторами кальциевых
каналов, метаболизируемых с помощью CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин,
дилтиазем)".
Доктор Гарг, сказал, что "причины, продолжающихся параллельных назначений
этих препаратов, несмотря на предупреждения, остаются неясными".
Он также сказал, что "мы знаем, что некоторые врачи и клинические
фармакологи не знают или не осознают о потенциальной опасности применения
этих 2 препаратов одновременно".
В попытке установить масштабность серьезных побочных клинических эффектов,
возникающих из-за одновременного назначения этих препаратов, доктор Гарг и
его команда провели ретроспективное исследование, основанное на изучении
популяции, у пожилых людей в Онтарио, получавших эти 2 препарата
одновременно.
Они выделили 96 226 пожилых людей, старше 76 лет, которым недавно назначали
кларитромицин и 94 083 таких же пациентов, получавших альтернативный
антибиотик азитромицин, и все участники получали блокаторы кальциевых
каналов, такие как амлодипин, фелодипин, нифедипин, дилтиазем или
верапамил.
Учитывая, что азитромицин является лишь слабым ингибитором CYP34A, такого
типа усиления активности блокаторов кальциевых каналов, что возникает с
кларитромицином, в данном случае не ожидается.
Наиболее часто назначаемый блокатор кальциевых каналов - амлодипин -
назначался более чем 50% пациентов.
У пациентов, получающих блокатор кальциевых каналов и кларитромицин
абсолютный риск госпитализации из-за острого повреждения почек была выше,
чем у тех, кто принимал блокатор кальциевых каналов и азитромицин (0,44%
против 0,22%; отношение шансов [ОШ], 1,98).
Еще госпитализации
Пациенты, которые получали параллельно кларитромицин, также имели высокий
риск по госпитализации из-за гипотензии (ОШ, 1,6) и смертности от всех
причин (ОШ, 1,74).
Исследователи сообщают, что "по одному только увеличению абсолютных рисков,
возможно, все это недооценивается, и возможно из-за ограниченности
диагностических кодов мы "ловили" более тяжелые формы этих состояний, что
делает эти выводы, в особенности, интересными для клиницистов и для
разработчиков схем лечения".
Анализ подгрупп показал, что дигидропиридины, в особенности нифедипин,
ассоциировался с высоким риском (ОШ, 5,33), с абсолютным ростом риска до
0,63%.
По риску, за нифедипином были фелодипин и амлодипин.
Ранее исследователи подтверждали, что нет значительных различий между
кларитромицином и и азитромицином в частоте 30-дневного риска по
госпитализации из-за острого повреждения почек при отсутствии других
взаимодействующих препаратов.
Применение только одних блокаторов кальциевых каналов за 90 дней до
назначения параллельных антибиотиков не влияло на 30-дневные результаты.
Исследователи отмечают, что "эта информация усиливает основные выводы
нашего исследования".
Из-за роли почек в элиминации кларитромицина, руководства рекомендуют
уменьшать дозы антибиотика у пациентов с хроническими заболеваниями почек,
но исследователи обнаружили, что этого в рутинной практике происходит редко.
С помощью новых электронных программ для назначения препаратов, в которых
учитывается взаимодействие препаратов, этот риск уменьшиться значительно.
Они не наблюдали большого относительного риска по госпитализации, но
отметили, что "абсолютное число пациентов (индекс) необходимое для
потенциального вреда было намного ниже у пациентов с хроническими
заболеваниями почек, чем без них".
Нефролог, доктор медицины из медицинского колледжа Олбани, из "группы
врачей-нефрологов столичного округа - Capital District Renal Physicians" в
Нью-Йорке Джордж Серда сказал, что хотя и кларитромицин может быть мощным
антибиотиком для оспаривания инфекций, клиницисты имеют простые способы
предотвращения этого взаимодействия.
Он сказал отделу новостей "Medscape", что "кларитромицин может стать
антибиотиком выбора в некоторых случаях, в особенности для пациентов с
сильно ослабленным иммунитетом, таким как пациен ты с ВИЧ/СПИД или для
лечения крайне лекарственно-устойчивых штаммов".
"В таких случаях, вполне осуществимо отменить блокатор кальциевого канала у
пациента.
И вам нужно только поменять препарат от артериального давления, что
делается легко".
Он добавил, что все большее упрощение доступа к информации по безопасности
препаратов с помощью приложений мобильных телефонов и других технологий
должно способствовать осведомленности о комбинациях препаратов, которые
следует избегать.
Он сказал, что "взаимодействие лекарств обычно недооценивается докторами,
но новые электронные программы для выписки рецептов с встроенными
приложениями для распознания лекарственного взаимодействия значительно
помогут в уменьшении риска".
"Пациенты тогда имеют 2 механизма, обеспечивающие их лекарственную
безопасность - во время создания электронного рецепта и во время выдачи
препарата фармацевтом.
Доктор Гарг получил грант, для поощрения исследований из Astellas и Roche
для поддержки Канадских медицинских научных учреждений, изучающих пересадку
почки и его учреждение получило неограниченное финансирование для этого
исследования из компании Pfizer. Доктор Серда не раскрыл информацию о
соответствующих финансовых отношениях.
"Kidney Week" 2013: 46-я ежегодная конференция общества Американских
нефрологов. Аннотация SA-PO031. Представлено 9 ноября, 2013 года.
JAMA. Опубликовано онлайн, 9 ноября, 2013
года<http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleID=1769739>
.
ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Это основанное на изучение популяции, ретроспективное когортовое
исследование проходило в 2003-2012 годах в Онтарио, Канада.
- Выборка исследования состояла из пожилых людей (средний возраст 76 лет),
которым впервые назначался кларитромицин (п = 96226) или азитромицин (n =
94,083) одновременно с одним из блокаторов кальциевых каналов (амлодипин,
фелодипин, нифедипин, дилтиазем или верапамил).
- Главной конечной точкой исследования была госпитализация из-за острого
повреждения почек.
- Вторичными конечными точками исследования, которые оценивались отдельно,
были госпитализация из-за гипотензии и смертность от любых причин.
- Все результаты рассматривались в пределах 30 дней с момента
одновременного назначения.
- Группы, получавшие кларитромицин и азитромицин не различались в
измеряемых исходных характеристиках.
- Больше половины пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов,
получали амлодипин.
- Риск госпитализации из-за острого повреждения почек у пациентов,
получавших кларитромицин одновременно с блокатором кальциевых каналов, был
приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов, получавших азитромицин
одновременно с блокатором кальциевых каналов.
- Такой результат был у 420 (0,44%) из 96 226 пациентов, получающих
кларитромицин по сравнению с 208 (0,22%) из 94 083 пациентов, получающих
азитромицин. Увеличение абсолютного риска составляло 0,22% (95%
доверительный интервал [CI], 0,16% - 0,25%) с ОШ (отношение шансов) 1,98
(95% доверительный интервал 1,68 - 2,34).
- Анализ подгрупп показал, что дигидропиридины, в особенности нифедипин,
ассоциировался с самым высоким риском (ОШ, 5,33; 95% доверительный
интервал, 3,39 - 8,38) с увеличением абсолютного риска на 0,63% (95%
доверительный интервал, 0,49% - 0,78%).
- Параллельной назначение кларитромицина также ассоциировалось с 60%
увеличением риска по госпитализации из-за гипотензии и 74% увеличением
риска смертности из-за любых причин.
- Госпитализация из-за гипотензии отмечалась у 111 (0,12%) из 96 226
пациентов, принимавших кларитромицин по сравнению с 68 (0,07%) из 94 083
пациентов, принимавших азитромицин. Увеличение абсолютного риска было 0,04%
(95% доверительный интервал, 0,02% - 0,07%), с ОШ (отношение шансов) 1,60
(95% доверительный интервал, 1,18 - 2,16).
- Смерть из-за любых причин отмечалось у 984 (1,02%) из 96 226 пациентов,
принимающих кларитромицин по сравнению с 555 (0,59%) из 94 083 пациентов,
принимающих азитромицин. Увеличение абсолютного риска было 0,43% (95%
доверительный интервал, 0,35 - 0,51%), с ОШ 1,74 (95% доверительный
интервал, 1,57 - 1,93).
- Основываясь на свои выводы, исследователи заключили, что у взрослых,
принимающих блокаторы кальциевых каналов одновременно с кларитромицином, по
сравнению с одновременным приемом азитромицина, было незначительное, но
статически значимое увеличение 30-дневного риска по госпитализации из-за
острого повреждения почек.
- Они полагают, что ихние выводы поддерживают текущее предупреждение по
безопасности относительно совместного применения ингибиторов CYP3A4 и
блокаторов кальциевых каналов.
- Авторы говорят, что сотни госпитализаций и смертей возможно ассоциируются
с этим легко предотвращаемым лекарственным взаимодействием, и что это бремя
на систему здравоохранения, учитывая высокие затраты на лечение острого
повреждения почек, можно было бы избежать.
- Хотя в рекомендациях по назначению препарата пишется, что дозы
кларитромицина у пациентов с хроническими почечными заболеваниями следует
уменьшать, как показывает это исследование, в рутинной практике этого
происходит редко.
- Ограничениями этого исследования являются отсутствие сбора проспективных
данных в зависимости от окончательных выводов, использование
административных диагностических кодов, отсутствие обобщения к более
молодым пациентам, и возможные неизвестные или неизмеримые сопутствующие
факторы.
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
- У пожилых людей, принимающих блокатор кальциевых каналов, было небольшое,
но статически значимое, увеличение 30-дневного риска по госпитализации
из-за острого повреждения почек, ассоциированного с параллельным
применением кларитромицина по сравнению с параллельным применением
азитромицина. Результаты из этого Канадского популяционного
ретроспективного когортового исследования поддерживают текущие рекомендации
по безопасности относительно совместного использования ингибиторов CYP3A4 и
блокаторов кальциевых каналов.
- Исходя из вторичных выводов данного исследования, госпитализация из-за
гипотензии и смертность от любых причин у пожилых людей, принимающих
блокаторы кальциевых каналов также увеличивалось при одновременном
назначении кларитромицина по сравнению с одновременным назначением
азитромицина.
*Источник перевода: http://www.medscape.org/viewarticle/813656
<http://www.medscape.org/viewarticle/813656> *
*Дата перевода: 04.12.2013. Параллельный перевод
<https://dl.dropboxusercontent.com/u/24860258/Calcium-Channel%20Blocker%2C%20Antibiotic.pdf>\.