E-MED: Dates limites d�utilisation des m�dicaments
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Bonjour,
S'il est bien une question que tout le monde se pose, c'est celle des
d�passements des dates de p�remption des m�dicaments. Vous trouverez
ci-dessous un bulletin du Centre R�gional d'Information sur le m�dicament de
Rennes en France � destination des pharmaciens hospitaliers fran�ais pour
des m�dicaments qui ont �t� stock�s en climat temp�r�. Ce bulletin est
disponible sur le tr�s int�ressant site de l'ADIPH http://www.adiph.org/
dans la rubrique documents de travail.
Quelqu'un a d'autres informations sur ce sujet pour les m�dicaments stock�
en zone tropicale ?
Carinne Bruneton,
ReMeD
Bulletin d' INFORMATION du MEDICAMENT et de PHARMACOVIGILANCE
CRIM Rennes N� 80 NOV-DEC 1998
Dates limites d�utilisation des m�dicaments
Des questions sur la stabilit� des m�dicaments et, en particulier sur la
possibilit� de les utiliser apr�s leur date de p�remption, sont
r�guli�rement pos�es aux pharmaciens. Il est donc utile de rappeler
quel-ques aspects r�glementaires et d�y associer une r�fle-xion sur la date
limite d�utilisation des m�dicaments.
DEFINITION DE LA DATE DE PEREMPTION
La d�termination de la date de p�remption d�un m�dicament s�effectue �
partir d��tudes de d�gra-dation acc�l�r�e et d��tudes de stabilit� en temps
r�el. En r�gle g�n�rale, un m�dicament est d�clar� p�rim� lorsque le titre
initial en principe actif a diminu� de 10 % 1, 2. Ce chiffre, d�fini par un
consensus international, peut �tre abaiss� � 5 %, et parfois moins, lorsque
les produits de d�gradation sont tr�s toxiques (cas des t�tracyclines) ou
lorsque la marge th�rapeutique est �troite (anticanc�reux, th�ophylline,
digoxine...)3, 4, 5.
Les m�dicaments nouvellement commercialis�s ont une date de p�remption
limit�e g�n�ralement � 2 ans, m�me si les �tudes de d�gradation acc�l�r�e
sug-g�rent une stabilit� plus longue. Au del� de cette p�riode, ce sont les
�tudes effectu�es en temps r�el qui peuvent permettre une extension de la
dur�e d�utilisation. Cette dur�e ne peut exc�der 5 ans pour des raisons
r�glementaires6. Ainsi d�finie, la date de p�remption n�indique pas
n�cessairement que le m�-dicament n�est plus stable apr�s cette p�riode,
mais que le m�dicament est encore utilisable � la date indiqu�e.
La date limite d�utilisation des sp�cialit�s pharmaceutiques doit
obligatoirement figurer sur l�emballage ext�rieur et/ou sur le produit
(Article R5143 du CSP). G�n�ralement, cette date n�est for-mul�e qu�en
termes de mois et d�ann�es ; par con-vention, c�est le dernier jour du mois
de l�ann�e indiqu�e qui fait office de date butoir. Dans le cas o� cette
date est pr�c�d�e de la mention �� utiliser avant�, il faut alors �videmment
retenir le premier jour du mois indiqu�.
DEGRADATION D�UN MEDICAMENT
La d�gradation d�un m�dicament au cours du temps correspond � une perte de
stabilit� du principe actif et/ou des excipients ; elle est fonction des
caract�ristiques physico-chimiques de ces constituants et des conditions de
conservation.
Les principaux processus de d�gradation sont l�hydrolyse, l�oxydation et la
photod�gradation. Par cons�quent, les facteurs responsables de la
d�gradation des m�dicaments sont l�oxyg�ne, l�eau, la lumi�re et la
temp�rature : une augmentation de la temp�rature entra�ne en particulier une
augmentation de la vitesse d�hydrolyse1 et une acc�l�ration des ph�nom�nes d
�oxydation3. Pour prot�ger certains m�dicaments tr�s sensibles, les
fabricants utilisent divers proc�d�s ou adjuvants (conservateurs,
dessiccateurs, flacons color�s ou opaques,...).
La d�gradation d�un m�dicament peut conduire � une diminution de l�
efficacit� th�rapeutique et, par-fois, � une formation de produits � l�
origine d�effets ind�sirables ou toxiques3. Cependant, une seule
ob-servation de toxicit� li�e � l�utilisation d�un m�dica-ment au-del� de sa
date de p�remption a �t� rap-port�e dans la litt�rature consult�e. Il s�agit
d�une l�sion du tubule r�nal provoqu�e par l�emploi de t�tracycline d�grad�e
2, 7.
RESPECT DES CONDITIONS DE STOCKAGE
La date de p�remption ne s�applique qu�� un emballage intact, non ouvert,
non endommag� et seulement si les conditions de conservation sp�cifi�es par
le fabricant ont �t� respect�es3,8. Sans conna�tre les conditions de
stockage, il est difficile de pr�dire la dur�e d�efficacit� des
m�dicaments9. Ainsi, selon les laboratoires, les ampoules de VITAMINE K1 inj
sont d�grad�es en 24 heures hors du r�frig�rateur alors que le LACRIGEL�
collyre ne doit surtout pas �tre r�frig�r�. Les g�lules de CRIXIVAN�, tr�s
sensibles � l�humidit�, perdent leur activit� en moins de 24 heures dans un
r�cipient ouvert, moins de trois jours dans un flacon autre que le
conditionnement d�origine qui contient un dessiccateur (silice � une
concentration optimale), et un mois apr�s ouverture si on utilise
correctement le conditionnement d�origine. Le respect des recom-mandations
des fabricants rev�t donc un aspect fondamental (Tableau I).
Tableau I :Temp�rature de conservation des m�dicaments
selon la Pharmacop�e Fran�aise Xe Edition
Congel� ou au cong�lateur < - 15�C
R�frig�r� ou au r�frig�rateur + 2�C � + 8�C
Au frais + 8�C � + 15�C
A temp�rature ambiante + 15�C � + 25�C
Une enqu�te men�e par l��quipe du SAMU de Lille, aupr�s des laboratoires
pharmaceutiques, a montr� que les temp�ratures extr�mes atteintes dans les
ambulances, en �t� comme en hiver, peuvent avoir un effet n�faste sur les
m�dicaments de l�urgence (Tableau II)10, 11. L�utilisation de valises ou
trousses isothermes, mettant � l�abri les m�dicaments d��ventuelles
modifications physico-chimiques, est en cons�quence recommand�e dans ces
v�hicules.
Tableau II - M�dicaments et temp�ratures extr�mes
T� M�dicament Effet n�faste observ�
0�C SOLUDECADRON* Pr�cipitation
* 25�C SOLUMEDROL* Baisse de concentration
* 30�C ASPEGIC� Injection IV ou IM douloureuse (d�gradation de l�
ac�tylsalicylate de lysine en ac. ac�tylsalycilique)
40�C Bicarbonate de sodium D�gazage du C02 avec alt�ration du produit
De m�me, se pose la question de la stabilit� de certains curares devant se
conserver au r�frig�rateur et n�anmoins pr�sents dans les chariots d�
anesth�sie. On constate, en particulier, que les produits les moins souvent
utilis�s (ex CELOCURINE*), peuvent rester jusqu�� plusieurs mois expos�s �
une temp�rature inappropri�e. Des �tudes de stabilit� � temp�rature ambiante
peuvent apporter des pr�cisions sur le risque de d�gradation du principe
actif (Tableau III).
Tableau III - Stabilit� des curares � temp�rature ambiante
Curares se conservant au r�frig�rateur* Dur�e de stabilit� � temp�rature
ambiante
CELOCURINE* 14 jours 12, 13
ESMERON* 12 semaines � l�abri de la lumi�re**
NIMBEX* 45 jours 14
PAVULON� 6 mois 12, 13
TRACRIUM* 14 jours12,13
* Seuls le MIVACRON* et le NORCURON* se conservent � temp�rature ambiante.
**mention figurant, depuis juin 1998, dans le r�sum� des caract�ristiques du
produit.
Pour ces produits, on pourrait recommander l�inscription de la date de
sortie du r�frig�rateur sur une �tiquette collante � apposer sur chaque
ampoule.
PROBLEME DE CONTAMINATION MICROBIENNE
Une fois ouverts, la dur�e de conservation de certains produits liquides ou
semi-solides, en particulier ceux contenant peu ou pas de conservateurs,
(exemple : collyres), sera d�termin�e, non pas par la d�gradation du
principe actif, mais par le risque de contamination microbienne3 . Il est
n�cessaire de noter la date d�ouverture du flacon et de le conserver tel que
le stipule le fabricant.
Depuis 1992, la monographie �collyres� de la Pharmacop�e Fran�aise
mentionne que la dur�e de conservation d�un collyre apr�s ouverture �ne
d�passe pas 4 semaines, sauf exception justifi�e et autoris�e�. Ce d�lai ne
semble pas encore avoir �t� pris en compte par tous les laboratoires
pharmaceutiques commercialisant des collyres puisque une grande partie des
flacons portent la mention �� utiliser dans les 15 jours� 15, 16.
R�gles � suivre pour pr�venir la contamination d�un collyre
� �viter de toucher avec l�extr�mit� du compte-gouttes les cils, les
paupi�res, la conjonctive et les s�cr�tions conjonctivales
� ne pas traiter plusieurs malades avec le m�me flacon (int�r�t des
pr�sentations unidoses � l�h�pital ou d�une pr�paration multidose par
patient)
� en cas de plaie traumatique ou chirurgicale du globe oculaire, utiliser
une pr�paration parfaitement st�rile (�neuve�).
L�effet des ouvertures/fermetures multiples des formes multidoses (flacon
pour sirop, pommade) est en g�n�ral peu �tudi�. Cependant, � l'exception des
formes buvables d'anti-biotiques qui ont une dur�e d�utilisation tr�s br�ve,
il est le plus souvent recommand� de ne pas conserver au del� de 30 jours un
flacon qui a �t� entam� 17.
Il n�existe pas de r�gle g�n�rale d�finissant la date � laquelle un flacon
injectable multidose (h�parine, lidoca�ne,...) doit �tre �cart� � partir de
la premi�re ponction. Il s'agit d'une donn�e purement arbitraire. L�attitude
consistant � �carter un flacon 24 heures, 1 semaine ou 2 semaines apr�s la
ponction initiale repose sur un probl�me de jugement. Il faut mettre en
balance le co�t et le risque de contamination microbienne c�est-�-dire l�
efficacit� des mesures de contr�le des infections hospitali�res ou
communautaires. A cause de la possibilit� de contamination, des
recommandations devraient �tre �tablies au sein d�une structure hospitali�re
sur l�utilisation des flacons multidoses, tout en reconnaissant l�aspect
empirique de ces directives6.
Facteurs susceptibles d��tre responsables d�une augmentation du risque de
contamination :
� la technique de ponction (manque d�asepsie, injection d�air
environnemental dans le flacon)
� le nombre de ponctions
� l�int�grit� du joint �lastique (dispositif d��tanch�it�)
� la dur�e et les conditions du stockage du flacon entam�
� l�activit� antimicrobienne de l�agent bact�riostatique
� le m�dicament lui-m�me.
Mesures recommand�es pour diminuer le risque de contamination microbienne :
� contr�les bact�riologiques sur les flacons multidoses
� formation du personnel infirmier et m�dical � la technique d�asepsie et de
ponction, notamment :
* noter sur les flacons leur date d�ouverture
* souligner l�importance d��carter un flacon lorsque la technique aseptique
n�a pas �t� respect�e
* r�frig�rer les flacons pour limiter la prolif�ration bact�rienne (sauf si
les caract�ristiques du m�dicament le contre-indiquent).
DETERMINATION DE LA DATE DE PEREMPTION DES PREPARATIONS MAGISTRALES
Les activit�s de pr�paration consistent en la r�alisation de m�dicaments
non disponibles dans l�industrie. Elles doivent �tre effectu�es sous la
responsabilit� d�un pharmacien et en conformit� avec les Bonnes Pratiques de
Fabrication (Article L.511-2 du CSP).
En France, les diff�rentes �tapes � suivre lors de la d�termination de la
date de p�remption d�une pr�paration ne sont pas d�crites. La mention de
cette date n'est d'ailleurs pas obligatoire pour les pr�parations
magistrales. On peut cependant s�appuyer sur les recommandations de l�
American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) 2,17 :
La date limite d�utilisation doit tenir compte des infor-mations sur la
stabilit� du produit recueillies dans la litt�rature (Pharmacop�e, notice
des sp�cialit�s reconditionn�es) ou aupr�s du fabricant du principe actif
utilis�.
Si les informations obtenues sont insuffisantes, le pharmacien doit tester
lui-m�me la stabilit� de sa pr�paration et rechercher :
�l�influence de l�air : conditionnement ouvert ou non
�l�influence de la lumi�re (surtout sur les formes liquides) : flacon teint�
ou non
�l�influence de la temp�rature : stockage au froid ou � temp�rature ambiante
�une �ventuelle contamination bact�rienne des formes liquides ou des cr�mes,
pommades ainsi que des formes devant �tre st�riles : ensemencement de
milieux appropri�s.
Les crit�res qualitatifs et quantitatifs suivants seront �galement �tudi�s
en comparaison avec une formule fra�chement pr�par�e :
�examen macroscopique des caract�res organoleptiques (limpidit�, coloration,
odeur),
�pH
�concentration en principe actif : ne tol�rer que des �carts inf�rieurs � 10
% ou 5 % selon les cas.
A partir de ces diff�rents crit�res et en tenant compte de toutes les
conditions de d�tention et d�utilisation, le pharma-cien pourra d�cider d�
une date limite d�utilisation du m�dica-ment qu�il vient de fabriquer. On
per�oit ais�ment les difficul-t�s inh�rentes au respect de ces principes d�
assurance qualit�.
Afin de faciliter cette d�cision, l�ASHP recommande :
�lorsqu�une sp�cialit� commercialis�e est d�conditionn�e et utilis�e comme
source de principe actif, que la dur�e de conservation corresponde au
maximum � 25 % du temps restant � couvrir jusqu�� la p�remption de la
sp�cialit�, dans la limite de 6 mois maximum.
�dans les autres cas, il faut prendre la dur�e du traitement ou au maximum
30 jours.
EVOLUTION DES MODALITES DE CONSERVATION :
EXEMPLE DU DEBRIDAT* INJECTABLE
Commercialis� depuis pr�s de 30 ans sans indications particuli�res de
modalit�s de conservation, le D�bridat� injectable doit, depuis ao�t 1998,
�tre conserv� au r�frig�rateur (18).
Cet exemple illustre diff�rents facteurs d��volutivit� des notions de
conservation des m�dicaments :
� l�affinement des techniques d�analyses dont la sensibilit� ne cesse de s�
am�liorer.
� l�am�lioration des programmes internes d�Assurance Qualit� qui peuvent
amener les fabricants � se fixer des limites d�acceptabilit� plus exigeantes
que celles impos�es par les instances r�glementaires.
� les effets du contexte de mondialisation, aussi bien de par les aspects
commerciaux que de par les actions des multiples organismes de normalisation
et d�harmonisation.
En l�occurrence, les conditions de stockage du D�bridat� injectable ont �t�
modifi�es sans qu�il n�y ait eu de changement de formulation, de
conditionnement ou tout autre facteur technique d�explication (suppression
de conservateurs, de stabilisants, d�excipients divers...).
Dans ce type d��v�nements, il est parfois difficile d�obtenir les
explications pr�cises n�cessaires � la bonne compr�hension et l�application
des nouvelles donn�es. D�ailleurs, il peut toujours subsister certaines
ambigu�t�s (ex: signalement des conditions de conservation seulement sur les
bo�tes mais pas sur chaque unit� de prise : D�bridat* inj., Sandostatine*
inj, Pilocarpine* collyre unidose...).
CONCLUSION
En pratique, face � une sp�cialit� conserv�e de fa�on correcte et r�cemment
p�rim�e, la connaissance de la dur�e de conservation de ce produit est un
�l�ment qui pourrait �tre utile pour appr�cier le degr� de relativit� de sa
p�remption. On pourrait, en effet, en fonction de sa n�cessit�, de l�absence
d�alternative et du degr� d�urgence, concevoir une attitude diff�rente selon
que le m�dicament est r�put�, par exemple, se conserver dix huit mois ou
cinq ans.
Isabelle NICOLLE
avec la participation de C�line PANGAULT,
Interne en Pharmacie
REFERENCES
1. NEWTON et MILLER AJHP 1987 ; 44 : 1633-1640.
2. ASHP AJHP 1994 ; 51 : 1441-1448.
3. DAWSON et al. Australian Prescriber 1994 ; 17(2) : 22-24.
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13. DALTON-BUNNOW et al. AJHP 1990 ; 47 : 2522-4.
14. XU et al. AJHP 1998 ; 55 : 1037-1041.
15. LA REVUE PRESCRIRE 1994 ; 138 : 150.
16. DICTIONNAIRE VIDAL- OVP 1998. Editions du Vidal.
17. OKEKE et al. AJHP 1997 ; 54 : 1633-1638.
18. Laboratoire PARKE-DAVIS, note D�bridat injectable 14/08/98.
Comit� de R�daction : M. LE DUFF, I. NICOLLE, C. BEAUFILS Centre R�gional
d'Information sur le M�dicament CHU RENNESH. ALLAIN, E. POLARD - Centre
R�gional de Pharmacovigilance RENNESOnt aussi particip� � la pr�paration de
ce num�ro : C. GHNASSIA, Pharmacien C. H. Vannes, F. LECOMTE, Pharmacien C.
H. LAVAL, Pr. G. EDAN, Neurologie CHU Rennes.
Adresser les correspondances � : Bulletin d'Information du M�dicament C. R.
I. M. - C. H. R. HOTEL-DIEU CS 26419 - 2 rue de l�H�tel-Dieu
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