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Latazanavir et les nouvelles stratégies thérapeutiques antirétrovirales
dans les pays à ressources limitées
Par Etienne Guillard, Solthis, Aimé Kourouma, Solthis et Alain Akondé,
Solthis < 11/05/12
http://www.vih.org/20120511/l-atazanavir-et-nouvelles-strategies-therapeutiques-antiretrovirales-dans-pays-a-ressources
Bien que des résultats d'essais menés avec l'atazanavir dans des pays
africains n'aient pas fait l'objet de présentations spécifiques, plusieurs
sessions de cette 16ème ICASA ont abordé l'importance de disposer de
l'atazanavir dans l'arsenal thérapeutique de seconde ligne, comme l'OMS le
préconise depuis 20071.
Cet article a été publié dans le Transcriptases n°148, consacré à la 16e
ICASA 2011. Cf. http://vih.org/transcriptases
Avant même le début de la conférence, cette molécule avait fait parler
d'elle car l'US-FDA2 préqualifiait le premier générique d'atazanavir
boosté contenant ATV300mg et RTV100mg dans un même comprimé thermostable.
Si cette information a été relayée et a alimenté de nombreuses discussions
c'est que ce médicament fabriqué par le laboratoire Matrix/Mylan comporte
2 avantages en plus de contenir une molécule particulièrement intéressante
en thérapeutique : il est combiné avec du ritonavir, ce qui
simplifie la prise, et est vendu à un prix très intéressant qui en fait
l'inhibiteur de protéase boosté de 2ème ligne le moins cher aujourd'hui.
Cette molécule devient ainsi accessible pour les patients des pays à
ressources limitées, ce qui permet une mise en uvre des dernières
recommandations de l'OMS3, qui la recommandent comme un des inhibiteurs de
protéase de référence. Cette actualité nous donne donc l'occasion de
revenir sur cette molécule pour rappeler ses principales caractéristiques
et cette actualité, sans chercher cependant à réécrire la littérature déjà
importante qui existe sur le sujet.
L'avantage principal de cette nouvelle forme demeure dans l'intégration du
boost de ritonavir (RTV) dans une combinaison en un seul comprimé, lui
offrant un avantage indéniable en nombre de prises/jour par rapport au
lopinavir boosté4 (respectivement 1 vs 2) et de comprimés /prise
(respectivement 1 vs 2). Au final, cela permet de passer de 4 comprimés en
2 prises par jour (LPV/r) à 1 comprimés en 1 prise/jour (ATV/r).
Des économies
Coté prix, cette combinaison boostée devrait être vendue approximativement
à 25$ par boite, soit environ 307$/patient/an5.
Elle sera ainsi moins chère que le générique le moins cher de lopinavir
boosté, à 402$/patient/an. Bien qu'il n'y ait pas là de grandes avancées
car les formes génériques déjà disponibles d'ATV et de RTV étaient déjà
moins chères que le LPV/r, la forme combinée boosté a ici encore un atout,
qui plus est dans un contexte actuel de restrictions budgétaires.
Plusieurs avantages thérapeutiques mais aussi quelques inconvénients
Plus d'une dizaine d'études cliniques ont été menées avec l'atazanavir et
ont clairement démontré son efficacité et son profil de tolérance, cela
tant chez le patient adulte naïf de traitement ARV que chez l'adulte
prétraité ou encore chez l'enfant de plus de 6 ans6. Sans revenir ici sur
le détail de ces différentes études qui positionnent aujourd'hui
l'atazanavir comme un inhibiteur de protéase de référence, nous nous
inspirerons ici de certaines d'entre elles, et en particulier des
résultats de l'étude CASTLE tant à 48 semaines en 20087, qu'ensuite à 96
semaines en 20108, ainsi que d'autres revues de synthèse9.
Une efficacité indéniable
L'efficacité de l'atazanavir n'est plus à démontrer. Dans l'étude CASTLE,
chez le patient infecté par le VIH1 naïf de tout traitement ARV en
association avec TDF+FTC, les résultats à 96 semaines montrent un nombre
de patients ayant une charge virale indétectable supérieur chez ceux
recevant atazanavir (74 vs 68 %, p<0,01).
Toutefois, si cette efficacité existe sur le VIH1, il est important de
souligner qu'une absence d'efficacité in vitro sur le VIH2 a été observée.
Bien que l'on ne sache pas complètement si cela est le cas in vivo, son
utilisation est déconseillée chez les patients VIH2 ou VIH1+2 et cette
option thérapeutique devra être discutée dans des pays à forte prévalence
de VIH2.
Chez le patient VIH1 prétraité en échec virologique, les résultats de
l'essai BMS AI424-04510 montrent que l'atazanavir boosté donne les mêmes
résultats d'efficacité virologique que le lopinavir boosté (33 vs
36 %, p > 0,01). Toutefois, l'utilité de l'atazanavir sur des virus
multirésistants à d'autres IP est discutée et l'atazanavir n'a
actuellement qu'une place limitée dans la prise en charge des échecs aux
autres IP.
Une utilisation possible chez les femmes enceintes
Bien que cette molécule n'ait été utilisée que chez un nombre limité de
femmes, il ressort que l'atazanavir serait bien toléré au cours de la
grossesse11. Toutefois des données de pharmacocinétique montrent une
diminution des concentrations plasmatiques en atazanavir au cours de la
grossesse12. Si cela n'implique pas d'adaptation posologique systématique,
l'administration concomitante de ténofovir13 nécessite par contre
d'augmenter la dose d'atazanavir à 400mg boosté par 100mg de ritonavir14.
Un profil de tolérance intéressant mais imparfait
En comparaison avec les autres IP, la tolérance gastrointestinale de
l'atazanavir est très favorable et cela constitue un des points forts de
cette molécule pour des patients ayant des troubles digestifs avec
d'autres IP.
Il semblerait également que l'atazanavir ait moins d'effets secondaires à
long terme, moins de syndromes métaboliques et de diabète qu'avec les
autres IP. En outre, il entraîne moins de dyslipidémies que les autres
inhibiteurs de protéase15 et ce profil lipidique favorable lui donne un
avantage pour des patients chez qui l'on souhaiterait limiter les risques
cardiovasculaires. En outre, il semble qu'il entraîne moins de
lipodystrophies que d'autres IP et en particulier le lopinavir (LPV/r).
Cependant, à coté de ces différents avantages, l'atazanavir n'est pas
dénué d'effets secondaires. Outre une fréquence non négligeable de nausées
(suivant les études entre 4 et 12 %16), ce sont surtout
l'hyperbilirubinémie, qui survient chez plus de la moitié des patients et
un ictère, survenant chez 5 à 10 % des patients, qui sont des points
faibles pour cette molécule. Enfin, des cas rares mais graves de lithiases
urinaires ont été documentés et une attention doit donc être portée à la
fonction rénale dans le suivi des patients.
Un profil de résistance spécifique
L'atazanavir présente une barrière génétique élevée et un profil de
résistance intéressant avec des résistances qui ne sont pas croisées avec
celles des autres IP, du LPV/r notamment17, comme le montre le tableau
ci-joint (figures 1 et 2) En outre, l'atazanavir sélectionne la mutation
spécifique I50L, qui augmente la sensibilité à d'autres IP, et en
particulier celle du LPV/r18. Ces avantages sont favorables à une
utilisation de l'atazanavir comme IP de première intention, ce qui
permettraient ensuite l'utilisation du lopinavir boosté en cas d'échec
thérapeutique.
Conclusion
L'existence d'une forme galénique combinée d'atazanavir avec un boost de
ritonavir intégré et à un prix particulièrement intéressant, constitue une
avancée majeure dans l'arsenal thérapeutique antirétroviral en Afrique et
rend possible l'application des recommandations de l'OMS ou leurs
transpositions africaines par le RESAPSI/IMEA19.
D'un point de vue thérapeutique, nous avons vu les nombreux avantages de
l'atazanavir. Il n'en demeure pas moins que certains problèmes de
tolérance, et son inefficacité sur le VIH2, peuvent être des points
faibles non négligeables. L'absence de plateaux techniques performants
pour réaliser le dosage de la bilirubine devra être prise en compte pour
le choix d'une stratégie thérapeutique à base d'atazanavir, en particulier
dans les pays à ressources limitées. En outre, les pays dont la prévalence
du VIH2 est importante devront mesurer les difficultés que pourrait poser
la sélection de cette molécule et la complexification des protocoles
thérapeutiques.
Dans tous les cas, l'atazanavir sera prochainement une molécule
incontournable des stratégies de 2ème ou 3ème ligne dans les pays en
développement. Les laboratoires de génériques ont déjà un pas
d'avance : Matrix/Mylan commercialise déjà un coblister contenant 2
comprimés à prendre 1 fois par jour : l'un de l'ATV/r mentionné ici
et l'autre de TDF+3TC et développe actuellement un comprimé tout en un.
Cependant, même si ces traitements de 2ème ligne deviennent plus
accessibles, leur coût représente encore l'équivalent du coût de 2 à 3
patients en 1ère ligne et cela rappelle l'extrême importance qu'il y a à
éviter l'échappement thérapeutique de ces patients et d'épargner le plus
possible ces molécules de 2ème ligne.
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4. Difficile de ne pas comparer à l'inhibiteur de protéase de référence
actuellement disponible dans les pays à ressources limitées, le lopinavir
boosté (LPV/r)
5. MSF. Untangling the Web of Antiretroviral Price Reductions, Actualités.
Ces prix sont ceux à la sortie d'usine (Incoterm EXW), ils n'intègrent pas
les frais de transport et de gestion.
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