Добрый день. Недавно в России зарегистрирован новый препарат известной
компании Pfizer - апиксабан. Думаю, коллегам будут интересно узнать
подробности процесса одобрения этого препарата в FDA, а также малоизвестные
широкой общественности подробности проведения исследования.
С уважением, Иван Семенов, кардиолог Санкт-Петербург.
Оригинал публикации
http://www.forbes.com/sites/larryhusten/2013/06/21/roller-coaster-path-to-approval-for-eliquis-uncovered-by-fda-documents/#comment_reply
*Американские горки с апиксабаном*
После того, как были представлены и опубликованы результаты основного
исследования ARISTOTLE, многие ожидали, что новый антикоагулянт апиксабан
(Эликвис, Pfizer и Bristol-Myers Squibb) станет блокбастером. Но затем он
застрял на этапе Управления по контролю за лекарственными средствами и
продуктами питания США (FDA), где исходные надежды на быстрое разрешение
были разрушены в высшей степени критическими отзывами. В конце концов,
разрешение препарата было отложено на 9 месяцев после исходно назначенного
срока в результате как продления срока взимания сборов при подаче заявок
(PDUFA) и полного ответного письма FDA. Эта статья Сью Саттер,
опубликованная в
<http://www.elsevierbi.com/publications/pharmaceutical-approvals-monthly/18/6/emeliquisem-approval-delayed-by-fraud-dispensing-errors-in-pivotal-trial>
*Pharmaceutical Approvals
Monthly<http://www.elsevierbi.com/publications/pharmaceutical-approvals-monthly/18/6/emeliquisem-approval-delayed-by-fraud-dispensing-errors-in-pivotal-trial>
* и основывающаяся на документах, которые FDA разместила на своем
вебсайте,представляет внутренний взгляд на напоминающий американские
горки путь
препарата через FDA.
В статье подробно описываются усилия FDA по расследованию свидетельств о
подтасовках и ошибках при распределении препарата в исследовании
ARISTOTLE. Как пишет Саттер, "Для многих сторонних наблюдателей, заявка на
одобрение нового лекарственного средства, поданная для апиксабана,
выглядела однозначно." Исходные результаты исследования ARISTOTLE
предполагали, что он обладал "потенциалом для того, чтобы стать лучшим
препаратом в своем классе, если опубликованным результатам ARISTOTLE можно
поверить."
В то время это не раскрывалось публично, но сейчас документы FDA
показывают, что причиной для исходного продления срока PDUFA на 3 месяца
были серьезные опасения о нарушении правил проведения исследования в Китае.
По словам Саттер, старший руководитель клинического центра, совместно с
другим монитором, "изменил первичную документацию, чтобы скрыть
доказательства нарушений надлежащей клинической практики." Это, в конечном
счете, заставило экспертов FDA поставить под сомнение данные, полученные в
24 из 36 центров в Китае.
В конце концов, рецензенты из FDA пришли к выводу, что данная проблема не
оказала существенного влияния на результаты исследования в целом. Саттер
пишет: "Поэтому, хотя подтасовки в Китае не привели к отклонению заявки на
регистрацию апиксабана, по-видимому, они затянули ее рассмотрение на три
месяца и, в процессе, привлекли внимание к большим опасениям клинических
рецензентов о небрежном исполнении и неадекватном контроле спонсора за
проведением основного исследования."
Второй серьезной проблемой, которая в конечном итоге привела к появлению
полного ответного письма, был тот факт, что компании не смогли показать,
что пациенты получали те препараты, которые были им назначены. Это был
потенциальный источник огромных опасений из-за дизайна исследования с двумя
плацебо, что создавало возможность того, что пациенты могли получать или
оба активных препарата и, таким образом, иметь высокий риск кровотечения,
или два плацебо, и иметь в результате большой риск инсульта.
"Вопросы касательно масштабов ошибок при распределении препаратов в
исследовании ARISTOTLE не только возбудили опасения о том, как такие ошибки
повлияли на результаты исследования, они также заставили рецензентов FDA
усомниться в качестве мониторинга и контроля за проведением исследования,"
пишет Саттер. Один официальный представитель FDA написал, что если бы
Управление было осведомлено об этих ошибках до того, как компании подали
заявку на регистрацию нового лекарственного препарата, "мы бы отказались
принять его."
Через три месяца после получения полного ответного письма компании вновь
подали заявку на одобрение нового лекарственного средства. Тогда эксперты
FDA сделали заключение о валидности основных результатов исследования, что
привело к тому, что препарат был разрешен к применению 28 декабря 2012 года.
Вторая статья за авторством
Саттер<http://www.elsevierbi.com/publications/pharmaceutical-approvals-monthly/18/6/marginal-mortality-benefit-belongs-in-emeliquisem-label-but-not-the-indication-statement-f>рассматривает
противоречия между формулировкой и размещением данных о
смертности в исследовании ARISTOTLE в инструкции к Эликвису. Хотя
применение апиксабана в исследовании ARISTOTLE было связано со
статистически достоверным снижением смертности, пограничное значение
результата (p=0,047) оказалось недостаточно убедительным для FDA. Саттер
пишет: "Несмотря на то, что спонсоры Эликвиса, конечно, хотели бы иметь в
разделе "Показания" утверждение о снижении смертности, FDA отказалась
предоставить апиксабану такое конкурентное преимущество перед Прадаксой и
Ксарелто." Вместо этого, "информация о смертности была перенесена в раздел
инструкции "Нежелательные реакции и клинические исследования"."
Саттер сообщает, что отредактированные FDA документы содержат ряд
прозрачных намеков на то, что Pfizer и BMS "требовали, чтоб утверждение о
снижении смертности было частью предлагавшегося раздела "Показания" для
Эликвиса." Как пишет Саттер:
В заявке на регистрацию нового препарата запрашивалось разрешение Эликвиса
к применению "с целью снижения риска инсульта, системных эмболий,
[отредактировано] у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий," в
соответствии с различными аналитическими документами. Вторая линия
предлагавшихся "Показаний" также подверглась редактированию.
Саттер цитирует рецензентов из FDA:
"Данные о смертности (более высокая эффективность в отношении общей
смертности) далеко не так надежны, как результаты по первичной конечной
точке и большим кровотечениям," - заявили рецензенты, отметив, что эксперт
по статистике Управления рассчитал, что, если бы в группе варфарина
произошло на одну смерть меньше, это лишило бы преимущество апиксабана
статистической достоверности.
В ответ на просьбу отреагировать на статьи, Pfizer и BMS выслали следующее
заявление:
Bristol-Myers Squibb и Pfizer считают своим долгом достижение высочайшего
уровня научной строгости и приверженности принципам надлежащей клинической
практики во всех своих программах клинической разработки. В ответ на Полное
Ответное Письмо FDA по поводу Эликвиса компании провели значительную
аналитическую работу, чтобы подтвердить, что несмотря на то, что в
исследовании ARISTOTLE были ошибки распределения препарата, их частота была
очень низкой и не повлияла на результаты исследования. Вопросы в полном
ответном письме были разрешены к удовлетворению FDA, и Эликвис был разрешен
Управлением к применению 28 декабря 2012 года, раньше даты повторной подачи
PDUFA (17 марта 2013 г.). Bristol-Myers Squibb и Pfizer верят, что тот
факт, что FDA одобрила Eliquis к применению с целью снижения риска инсульта
и системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий,
отражает мощь клинических данных о примени Эликвиса по данному показанию.
Этан Вейсс, кардиолог из Медицинского центра Калифорнийского университета в
Сан-Франциско, сильно подозревает, что проблема со смертностью - это ложный
след. Будучи большим сторонником апиксабана, он особенно впечатлен профилем
безопасности препарата. Более низкая частота внутричерепных кровоизлияний -
наиболее пугающего осложнения антикоагулянтной терапии - ассоциирующаяся с
апиксабаном в исследовании ARISTOTLE означает, что "он явный победитель."
Он написал мне:
На мой взгляд, основным преимуществом этого препарата является
безопасность. Я в значительно меньшей степени впечатлен его эффективностью,
но, честно говоря, не менее эффективный, чем варфарин, препарат - это то,
чего все мы желали долгое время. Так что наиболее консервативный взгляд на
него заключается в том, что у нас есть замена варфарина, которая 1) по
меньшей мере, столь же хороша, как и варфарин, в вопросе профилактики
инсульта, 2) очевидно безопаснее в отношении больших кровотечений (наиболее
явно - с локализацией в голове), 3) не требует мониторинга, 4) обладает
значительно меньшим потенциалом для лекарственных и пищевых взаимодействий.
Сложите все это вместе, и вы получите большой выигрыш.
*Обнародованные спонсором Эликвиса сведения мало что раскрывают
касательно проблем с заявкой на регистрацию нового препарата*
*Что заявили публично BMS/Pfizer*
*Что заявили FDA в аналитических документах*
*Дата PDUFA отсрочена на три месяца*
"Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств
(FDA) США продлило на три месяца срок действия заявки на регистрацию нового
препарата (NDA) для эликвиса (апиксабан) по показаниям профилактики
инсульта и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий. Целевая
дата применения Закона о взимании сборов при подаче заявок на рассмотрение
в Управление по контролю за лекарственными средствами и продуктами питания
США (PDUFA) - 28 июня 2012 г.
"После заполнения NDA компании подали в FDA дополнительную информацию о
программе клинических испытаний Эликвиса, которая представляет собой
значительную поправку к поданным ранее документам и потребует
дополнительного времени для анализа. Компании продолжат близкое
сотрудничество с Управлением, помогая продолжению экспертной оценки NDA для
Эликвиса."
*Пресс-релиз BMS/Pfizer
29 февраля 2012 г.*
"Подтасовки в Китае: В третьем квартале 2011 г. Отдел запросил проверку
Службой данных и информации центра ARISTOTLE 1200 в Шанхае, Китай... из-за
"избытка случаев первичной конечной точки и смертей в группе варфарина." В
январе 2012 податель заявки проинформировал Управление о "подозрении на
неправильное проведение" в центре 1200, сотрудники мониторной службы
заявили, что старший руководитель клинического центра BMS... ответственный за
все центры в Китае, изменил первичную документацию, чтобы скрыть
свидетельства нарушений GCP при подготовке плановой инспекции центра FDA."
*Клинические рецензенты Мартин Роуз и Нхи Бисли
22 мая 2012, рецензия*
"Податель заявки расследовал проблему далее и подал более детализированный
отчет об аудите в письме, датированном 31 января 2012 г. По заключению
проведенного в центре 1200 аудита FDA Отдел научных исследований направил
подателю заявки письмо, в котором запрашивалась дополнительная информация,
которая не была получена в рамках инспекции... По прочтении ответа подателя
от 23 февраля, а также Формы 483 о проведенной Управлением инспекции, Отдел
решил признать письмо от 31 января 2012 г. Большой Поправкой, что привело к
продлению исходного конечного срока PDUFA на три месяца. Целью продления на
дополнительные три месяца было предоставить время на рецензирование
результатов комиссиями Отдела научно-исследовательских работ и заявок и
подателя заявки, а также принятие решения о влиянии этих находок на
исследование в целом. Продление срока также предоставит достаточное время
для повторной инспекции КИО (PPD), а также подателя заявки, компании
Bristol-Myers Squibb."
*Управляющий руководитель проекта Элисон Блаус
22 июня 2012 г., рецензия *
*Письмо "полного ответа"*
"Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств
(FDA) США выпустило Письмо "полного ответа" (ППО) в отношении заявки на
регистрацию нового препарата для Эликвиса (апиксабан) для профилактики
инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией
предсердий.
"В ППО содержится требование дополнительной информации по управлению
данными и их верификации в исследовании ARISTOTLE. Bristol-Myers Squibb и
Pfizer будут тесно сотрудничать с FDA во время следующих надлежащих этапов
работы над заявкой на разрешение Эликвиса. FDA не потребовало от компаний
проведения каких-либо новых исследований. FDA и компании считают своим
долгом эффективную работу над неразрешенными вопросами и продвижением
заявки."
*Пресс-релиз BMS/Pfizer
25 июня 2012 г.*
"Как вы знаете, некоторые пациенты в исследовании ARISTOTLE получали
неправильный исследуемый препарат (напр.. активный вместо плацебо и
наоборот), Знание о том, какие препараты на самом деле выдавались пациентам
критически важно для понимания результатов исследования. Хотя мы признаем
ваши усилия по уточнению частоты и природы ошибок дозирования, которые
заставляют предположить более низкую частоту, чем сообщалось ранее, мы
верим, что поданная нам для рецензии информация не адекватно
характеризовала частоту ошибок распределения исследуемых препаратов. Прежде
чем мы сможем одобрить вашу NDA, вам придется предоставить надежную
информацию касательно следующего:
- "Частоты с которой пациенты в ARISTOTLE получали неправильный
исследуемый препарат, а именно:
- Активный варфарин выдавался вместо плацебо варфарина пациентам,
рандомизированным в группу апиксабана;
- Активный апиксабан выдавался вместо плацебо апиксабана пациентам,
рандомизированным в группу варфарина;
- Плацебо апиксабана выдавалось вместо апиксабана пациентам,
рандомизированным в группу апиксабана
- Плацебо варфарина выдавалось вместо варфарина пациентам,
рандомизированным в группу варфарина, и
- Пациентам, рандомизированным в группу апиксабана выдавалась
неправильная доза апиксабана.
"Частоту выдачи пациенту флакона с серийным номером, отличающимся от того,
который был присвоен системой интерактивного голосового ответа (IVRS)
"Частоту с которой серийный номер на отрывной этикетке флакона с
исследуемым препаратом не совпадал с присвоенным IVRS серийным номером
Частоту с которой присвоенный IVRS серийный номер не совпадал с каждым из
следующих и с каким-либо из следующих номеров: введенным в эИРК серийным
номером выданного флакона с исследуемым препаратом, введенным в эИРК
серийным номером возвращенного флакона из-под исследуемого препарата и
введенным в эИРК серийным номером флакона, который был принесен на визит,
но не был возвращен."
*Письмо "полного ответа" FDA
22 июня 2012 г.*
*Разрешение Эликвиса** отсрочено из-за подтасовок и ошибок распределения
препарата в основном исследовании*
Статья Сью Саттер
------------------------------
*Аннотация*
*Несмотря на ожидания о том, что новый оральный антикоагулянт апиксабан,
выпускаемый компаниями Bristol-Myers Squibb/Pfizer, пронесется через FDA
как по ветру благодаря продемонстрированным в исследовании ARISTOTLE
большей эффективности и безопасности по сравнению с варфарином, проблемы
проведения исследования привели к задержке разрешения на девять месяцев.*
------------------------------
Опасения, окружающие проведение ключевого исследования ARISTOTLE дважды
приводили к тому, что FDA откладывала разрешение антитромбинового препарата
*Эликвис* (апиксабан) компаний *Bristol-Myers Squibb
Co.<http://www.elsevierbi.com/companies/198601245>
*/*Pfizer Inc. <http://www.elsevierbi.com/companies/198600199>\*
Экспертные документы FDA указывают на то, что одобрение орального
антикоагулянта было отсрочено на девять месяцев, от исходного срока PDUFA,
который датировался 28 марта 2012 г. до выдачи разрешения 28 декабря,
вследствие сообщений о несоответствии ошибок выдачи препарата между
группами апиксабана и варфарина (контроль) и обнаружения подтасовок в
Китайском исследовательском центре в исследовании ARISTOTLE.
Если бы FDA знала о проблеме с ошибками выдачи препарата в начале, она бы
отказалась принять NDA.
В документах содержатся ответы на вопрос, почему препарат с такими очевидно
астрономическими данными об эффективности - продемонстрировавший
преимущество по сравнению с варфарином в отношении таких конечных точек,
как снижение риска инсульта, кровотечение и смертность, у пациентов с
фибрилляцией предсердий - тем не менее, столкнулся с задержкой своего
разрешения в качестве третьего нового антикоагулянта для этой популяции.
BMS/Pfizer представили мало публичных объяснений задержек, которые включали
в себя продление даты PDUFA на три месяца и письмо "полного ответа" *(см.
врезку)*.
Обнародованная информация по Эликвису
Но за отражаемыми в экспертных документах действиями и коммуникации со
спонсорами, скрываются попытки FDA разобраться с объемным, включающим
18 000 пациентов клиническим исследованием, которое характеризовалось
неряшливым ведением документации, неадекватным мониторингом и контролем и
неспособностью спонсора предпринять корректирующие меры при выявлении
проблем с проведением исследования.
Экспертные документы описывают BMS/Pfizer как спонсоров, которым не удалось
разобраться в своих собственных данных, так как они постоянно
пересматривали и исправляли представляемую Управлению информацию. Если бы
FDA знало о ключевой проблеме, касающейся ошибок распределения препарата в
начале, оно бы выпустило письмо с "отказом в принятии заявки", - сказал
один из рецензентов.
История с апиксабаном показывает, как экспертиза, которая, как казалось на
первый взгляд, будет быстрым и легким делом, может испытать крушение из-за
проблем, которые, если бы не собственные действия Управления по преданию
гласности после выдачи разрешения, никогда бы не увидели свет.
*Ни в чем нельзя быть уверенным*
Для многих сторонних наблюдателей поданная для апиксабана заявка NDA
казалась обреченной на успех.
Ингибитор фактора был на пути к тому, чтобы стать третьим новым оральным
антикоагулянтом, разрешенным за последние несколько лет к применению с
целью снижения риска инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной
фибрилляцией предсердий.
Апиксабан шел по стопам прямого ингибитора тромбина *Прадакса* (дабигатран)
компании *Boehringer Ingelheim
GMBH<http://www.elsevierbi.com/companies/198600820>
*, который был разрешен в октябре 2010 г., и ингибитора фактора Xa *
Ксарелто* (ривароксабан) компаний *Bayer
AG<http://www.elsevierbi.com/companies/198600358>
*/*Johnson & Johnson* , который сперва был разрешен в июле 2011 года для
профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у
пациентов, которым проводится протезирование тазобедренного и коленного
суставов, а затем через четыре месяца к этому было добавлено утверждение о
снижении риска инсульта при ФП.
Несмотря на то, что апиксабан шел третьим по списку, он имел потенциал для
того, чтобы стать лучшим представителем своего класса, если бы
опубликованным результатам исследования ARISTOTLE можно было верить.
Результаты исследования были одновременно представлены на ежегодном
конгрессе Европейского общества кардиологов в Париже и опубликованы в
электронном виде в журнале New England Journal of Medicine в августе 2011
г. ("Апиксабан демонстрирует преимущество в отношении смертности, но
выдержит ли он тщательную проверку FDA?" -- *"The Pink Sheet,"* 5 сентября
2011 г.<http://www.elsevierbi.com/publications/the-pink-sheet/73/36/apixaban-shows-mortality-advantage-but-will-it-survive-fda-scrutiny>
).
Из трех новых антикоагулянтов, апиксабан представлялся первым, кто показал
достоверное преимущество перед варфарином в отношении смертности в
популяции больных ФП. И хотя это полезное действие едва соответствовало
границе статистической достоверности, что вызывало сомнения о том,
подтвердит ли анализ FDA в результате наличие преимуществ в отношении
смертности, данные исследования ARISTOTLE показали другие преимущества
апиксабана в отношении эффективности и безопасности, которые, как казалось,
дадут ему конкурентное преимущество над дабигатраном и ривароксабаном *(см.
историю по тому же вопросу, **""Пограничная" польза в отношении смертности
обозначена в инструкции к Эликвису, но не в разделе Показания, - заявило
FDA" -- Pharmaceutical Approvals Monthly, июнь 2013 г.**)*.
В исследовании ARISTOTLE было показано, что апиксабан превосходит варфарин
как в отношении снижения риска инсульта /системных эмболий, так и больших
кровотечений. Опубликованные результаты исследования показали, что
применение апиксабана было сопряжено со статистически достоверным снижением
на 21% риска первичной конечной точки и на 31% - риска больших кровотечений
по сравнению с варфарином.
Напротив, дабигатран в своем основном исследовании RE-LY продемонстрировал
более высокую эффективность по сравнению с варфарином, но при сходном риске
больших кровотечений. В исследовании ROCKET-AF было показано, что, по
данным выбранных FDA анализов эффективности, ривароксабан обладает не
меньшей, но и не большей эффективностью по сравнению с варфарином при
сходной частоте больших кровотечений.
Таким образом, на основании того, что было публично известно о трех
препаратах, перспективы апиксабана в регулирующих инстанциях вызывали
большой энтузиазм.
Заявка NDA была принята через один месяц после обнародования данных
исследования ARISTOTLE, и экспертные документы FDA указывают на то, что
благодаря данным о смертности апиксабан рассматривался в приоритетном
порядке.
"Ясно, что препарат с большей эффективностью и безопасностью по данному
показанию, чем у варфарина, который также достоверно снижает общую
смертность у этой популяции, был бы привлекательным предложением, настолько
привлекательным, что данной заявке присвоили приоритетный статус," - заявил
Руководитель междисциплинарной команды по оценке препаратов для лечения
кардиоваскулярных и почечных заболеваний Стивен Грант в памятной записке от
21 июня 2012 г. "И, если можно верить сообщениям в прессе, представление
результатов ARISTOTLE на Конгрессе Европейского общества кардиологов в
августе 2011 г. в Париже породило значительный энтузиазм в сообществе
клинических кардиологов."
Тем не менее, проблемы с исследованием ARISTOTLE начали возникать уже на
середине шестимесячного срока проверки.
*Проблема #1: Подтасовка в Китае*
В начале января 2012 г. BMS уведомила FDA о возможных нарушениях при
проведении исследования одним из ее сотрудников в клиническом
исследовательском центре в Шанхае, Китай *(см. хронику, *"Клинические
испытания *Эликвиса*" -- *Pharmaceutical Approvals Monthly,* июнь 2013
г.<http://www.elsevierbi.com/publications/pharmaceutical-approvals-monthly/18/6/emeliquisem-clinical-development>
*)*.
Мониторинг центров в Китае осуществлялся контрактной исследовательской
организацией *PPD* с контролем со стороны руководителей центра BMS. В ходе
подготовки к инспекции FDA центра 1200, BMS выяснила, что ее старший
руководитель клинического центра совместно с монитором центра PPD изменил
первичную документацию, чтобы скрыть свидетельства нарушений надлежащей
клинической практики.
Компания BMS расследовала проблему далее и предоставила более подробный
отчет о своих находках в письме в FDA от 31 января 2012 г. В письме от 15
февраля 2012 г. запросил дополнительную информацию, включающую
распределение обязанностей определенных сотрудников BMS и PPD в центре
1200, их профессиональную квалификацию, их функции в каких-либо других
центрах ARISTOTLE и другие подробности о качестве общего мониторинга
исследования в Китае.
Продление срока взимания сбора дало FDA время для дальнейшего расследования
обвинений в мошенничестве и оценить влияние на результаты исследования.
После проверки ответа BMS от 23 февраля Отделу научных исследований и формы
483 инспекции центра 1200 Отделом, экспертный отдел объявил, что письмо BMS
от 31 января является значительной поправкой, что приводит к продлению
исходного срока PDUFA на три месяца. Целью предоставления дополнительных
трех месяцев было обеспечение времени на проверку результатов инспекций FDA
и BMS, уточнение влияния на результаты исследования и повторную инспекцию
PPD и BMS, как написала в рецензии от 22 июня Управляющий руководитель
проекта FDA Элисон Блаус.
Инспекция центра 1200 Отделом научных исследований выявила значительные
проблемы с отчетностью по исследуемому препарату, неадекватность
документации по мониторингу исследования и более низкую, чем на самом деле,
частоту сообщений о нежелательных явлениях, как заявили в своей рецензии от
22 мая 2012 г. клинические рецензенты Мартин Роуз и Нхи Бисли. Отдел
порекомендовал исключить из анализа исследования данные, полученные в 24 из
36 центров в Китае, поскольку в этих центрах работали сотрудники BMS или
PPD, вовлеченные в подтасовку, имевшую место в центре 1200.
Клинические рецензенты выполнили анализ чувствительности для ключевых
конечных точек эффективности и безопасности с исключением только центра
1200, 24 рекомендованных Отделом центров и всех центров в Китае.
"Исключение только центра 1200 несколько неблагоприятно сказывается на
результатах для апиксабана в отношении и первичной конечной точки и общей
смертности, но большая эффективность апиксабана оказывается утраченной
только для общей смертности," - заявили Роуз и Бисли. "Исключение 24
центров или всех 36 центров в Китае благоприятно сказывается на результатах
для апиксабана в обоих анализах, и не изменяет выводов по общему анализу."
Так что, хотя подтасовка в Китае не повлекла за собой отклонение заявки для
апиксабана, по-видимому, она отбросила экспертизу на три месяца назад и, в
процессе, вызвала большие опасения рецензентов о небрежном проведении и
неадекватном спонсорском контроле основного исследования.
Компания* GlaxoSmithKline PLC<http://www.elsevierbi.com/companies/198601356>
* также недавно оказалась впутанной в спор касательно надежности данных в
Китае. Компания попросил журнал Nature Medicine вернуть научную статью и
уволила своего руководителя китайского отдела НИОКР после заключения о том,
что доклинические данные касательно сигнального пути с участием рецептора
интерлейкина -7 были неправильно интерпретированы. Компания также
приостановила продолжающиеся и планируемые программы, связанные с ИЛ-7 до
дальнейшей проверки ("GSK заявила, что опубликованная специалистами
компании в Nature Medicine статья должна быть отозвана" -- *"The Pink
Sheet" ЕЖЕДНЕВНО,* 12 июня 2013
г.<http://www.elsevierbi.com/publications/the-pink-sheet-daily/2013/6/12/gsk-says-paper-published-in-nature-medicine-by-company-scientists-to-be-retracted>
).
*Проблема #2: Ошибки, связанные с препаратом*
В конце января 2012 г. рецензенты FDA подняли вопрос об утверждении на
странице 88 отчета о клиническом исследовании ARISTOTLE, в котором
говорилось о том, что 7,3% пациентов в группе апиксабана и 1,2% пациентов в
группе варфарина получили в какой-то момент двойного-слепого
исследования "контейнер
неправильного типа".
"Расхождения и частота ошибок в распределении исследуемого препарата,
по-видимому, не стали поводом для каких-либо серьезных проверок со стороны
подателя заявки до подачи NDA," - заявил Руководитель междисциплинарной
команды Грант.
"Итак, в отчете о клиническом исследовании утверждается, что пациенты в
группе апиксабана в шесть раз чаще получали неправильный исследуемый
препарат, чем пациенты на варфарине, и что достаточное большое число всех
пациентов в какой-то момент своего участия в исследовании ARISTOTLE
получали препарат, в группу которого oни не были рандомизированы," -
написал в своей рецензии Грант. "В то время как расхождения и частота
ошибок распределения исследуемого препарата, по-видимому, не стали поводом
для каких-либо серьезных проверок со стороны подателя заявки до подачи NDA,
они были замечены клиническими рецензентами и экспертами по статистике,
проверявшими эту заявку. Запросы со стороны Управления привели к тому, что
податель предоставил информацию, которая может быть расценена как
измененная по сравнению с предыдущей, но также может быть охарактеризована
и как противоречивая."
Грант сообщил, что ошибки распределения возникли в результате набора
сложных процедур, которые оставляли много возможностей для человеческих
ошибок в том, как распределялся препарат, и как делались соответствующие
записи. В его рецензии перечислены восемь этапов, которые должны были
выполняться при выдаче исследуемого препарата, и информация по выдаче также
должна была записываться в каждом центре в два разных журнала. "Как и
следовало ожидать, человеческие ошибки случились везде, где они могли
случиться," - заявил он.
Учитывая дизайн исследования, предполагавший два плацебо, ошибки
распределения создали возможность того, что пациентам могли быть выданы два
разных активных препарата или два плацебо.
"Каждому пациенту выдавались флаконы с апиксабаном или плацебо апиксабана и
отдельные флаконы с варфарином или плацебо варфарина," - сообщил Грант.
"Каждое из двух исследуемых препаратов выдавалось независимо , и поэтому,
если ошибка распределения приводило к выдаче неправильного исследуемого
препарата, обычно неправильно выдавался только один из двух исследуемых
препаратов, и в результате пациент получал два активных препарата или два
плацебо вплоть до следующей выдачи лекарства. Выдача двух плацебо к
исследуемым препаратам приводит к тому, что пациент не получает никакой
антикоагулянтной терапии, что создает для него ненужный риск инсульта.
Выдача двух активных исследуемых препаратов создает для пациента ненужный
риск кровотечения."
По-видимому, когда BMS/Pfizer пришли к выводу о том, что соответственно 7%
и 1% пациентов в группах апиксабана и варфарина получили неправильный
препарат, они опирались только на серийные номера, введенные в электронные
индивидуальные регистрационные карты. FDA потребовало для лучшего понимания
масштаба проблемы, чтобы компании проверили дополнительные источники
данных, включая серийные номера, зафиксированные интерактивной системой
голосового ответа (IVRS) и оторванные от флаконов и сохраненные после
выдачи препарата этикетки.
Во время этого процесса повторной проверки спонсор заявил FDA, что
разработчиком системы были вручную сделаны изменения в IVRS в виде
изменения серийных номеров флаконов с назначенным препаратом.
"По данным подателя, эти изменения делались в ответ на информацию, которую
исследователи предоставляли напрямую разработчику IVRS, [редактировано],
чтобы гарантировать, что ошибочно выданный флакон будет удален из описи и
не сможет быть назначен," - сообщил Грант. "Ручные изменение в IVRS должны
были вноситься лишь в очень редких случаях и должны были сопровождаться
полным набором сведений для аудита о том, кто, почему и когда сделал эти
изменения."
BMS Исходно располагала 8% выборкой отрывных этикеток к препарату и, в
ответ на запрос Европейского агентства по контролю за оборотом
лекарственных средств, в итоге собрала еще 12% отрывных этикеток из
случайно выбранных центров. В сводном отчете по своим находкам, податель
заявил, что реальное число выданных флаконов с неправильным препаратом
составило, вероятно, 0,03% и что число пациентов, которые в какой-то момент
получали неправильный исследуемый препарат, составляло 0,65%.
Тем не менее, этот сводный отчет вызвал ряд вопросов со стороны FDA и был
принят только в конце трехмесячного срока продления исходной целевой даты,
слишком поздно для того, чтобы быть полностью проверенным до даты взимания
сборов 28 июня 2012 г.
*Проблема #3: Мониторинг исследования*
Вопросы касательно масштаба ошибок дозирования в исследовании ARISTOTLE не
только вызвали опасения о том, как такие ошибки повлияли на результаты
исследования, они также заставили рецензентов FDA усомниться в качестве
мониторинга и контроля за проведением исследования.
"Податель сообщил нам, что они не были осведомлены о масштабе ошибок
дозирования во время исследования и даже при подаче заявки NDA,"- заявили
Роуз и Бисли в своей клинической рецензии первого уровня. "Это отчасти
объяснялось дефектами централизованного мониторинга при добавлении данных и
не слишком внимательным мониторингом в центрах. Примечательно, что нет
данных о том, что спонсор инициировал эффективные изменения процедуры,
направленное на уменьшение числа связанных с препаратом ошибок, такие как
повышение интенсивности мониторинга или интенсивности централизованных
процедур проверки данных."
Мартин и Бисли заявили, что очевидное незнание подателем частоты связанных
с препаратом ошибок и проведенные вручную манипуляции с данными в IVRS
внушают рецензентам "тревогу касательно мониторинга и проведения
исследования и возможного влияния на важные конечные точки. Эта информация
была прояснена в ходе цикла проверки с опозданием, и проблемы не были
разрешены к нашему удовлетворению. Податель, по-видимому, не понимает
полностью свои собственные данные (ответы на наши вопросы появлялись только
после множественных повторений, не полностью объяснены и лишь вызывают
дальнейшие вопросы), ошибки и влияние на безопасность."
В своей памятной записке от 21 июня заявил, что, хотя ошибки распределения
препарата, по-видимому, не были достаточно частыми, чтобы подвергнуть
сомнению безопасность и эффективность апиксабана при предлагаемом способе
применения, "поводом для беспокойства является тот факт, что сохраняется
неясность касательно препаратов, выдававшихся пациентам в реальности,
поскольку наилучший источник для получения этой информации, отрывные
этикетки к флаконам с препаратом, все еще не проверены полностью. Если бы
Управление было осведомлено об утверждении на 88 странице отчета о
клиническом исследовании ARISTOTLE до подачи заявки, мы бы отказались
принять ее."
"Разрешение будет неоправданным без твердой уверенности в том, что мы
знаем, какие препараты давались пациентам," - заявил представитель FDA
Темпл.
22 июня действующий заместитель директора отдела изучения лекарственных
препаратов Роберт Темпл подписал письмо "полного ответа"[image:
(PDF)]<http://www.elsevierbi.com/~/media/Supporting%20Documents/Pharmaceutical%20Approvals%20Monthly/18/6/Eliquis_complete_response_letter.pdf>,
в котором запрашивалась "надежная информация" о частоте, с которой
пациенты в ARISTOTLE получали неправильный препарат. В письме также
запрашивалась информация об IVRS и мониторинге электронных индивидуальных
регистрационных карт.
Относящейся к принятию решения памятной записке от того же дня Темпла
заявил, что результаты исследования ARISTOTLE представляются надежными "и
мы не нашли значительных дефектов анализа. Тем не менее, я вынес заключение
о том, что разрешение не будет правильным без твердой убежденности в том,
что мы знаем, какие препараты выдавались пациентам. Мы надеемся, что отдел
клинических испытаний добьется быстрого и полного ответа, так что оценка
многообещающего препарата сможет быть завершена без ненужных проволочек."
*Повторная подача NDA*
NDA была повторно подана сразу по истечении трех месяцев после письма
"полного ответа". За период времени между подачей на рецензию первого
уровня и повторной подачей податель предоставил информацию, которая была
основана на этикетках от приблизительно 36% флаконов, выданных во всех
исследовательских центрах.
После применения разнообразных методов анализа данных о связанных с
препаратом ошибках, включая модели наихудшего сценария влияния ошибок
распределения на результаты Роуз и Бисли пришли к заключению, что данные
находки не повлияли в худшую сторону на превосходство апиксабана над
варфарином в отношении первичных конечных точек эффективности и
безопасности.
"Мы также запросили информацию касательно сделанных вручную изменений в
базе данных IVRS, обслуживанием которой занималась подрядная организация,
которые включали в себя изменение назначенного лечения в базе данных после
обнаружения связанных с препаратом ошибок,"- заявили рецензенты в памятной
записке от 10 декабря 2012 г. "Мы были обеспокоены возможностью влияния
этих изменений на базу данных рандомизации. Спонсор предоставил убедительную
информацию о том, что данные рандомизации не подверглись изменениям."
Когда эксперты FDA были, таким образом, удовлетворены надежностью
результатов исследования ARISTOTLE , апиксабан был разрешен к применению 28
декабря, через девять месяцев после исходной даты PDUFA.