E-MED: Essais de nouveaux m�dicaments chez les enfants
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[Mod�rateur :Remerciements � Charles Ramberts pour la traduction. Ne ratez
pas les commentaires et remarques sur cet article � la fin de texte. Bonne
lecture! CB]
BMJ 2003;326:64-65 ( 11 January )
http://bmj.com/cgi/content/full/326/7380/64?ct
Editorials
Essais de nouveaux m�dicaments chez les enfants: un pas en avant, mais des
probl�mes �thiques en suspens
Dans un monde id�al, tout m�dicament pour enfant devrait �tre test� dans ce
sens: Jusqu'� maintenant c'�tait l'exception plut�t que la r�gle de sorte
que les enfants �taient les orphelins des traitements avec de graves
cons�quences parfois. Beaucoup de produits prescrits chez les enfants le
sont soit sans autorisation ou hors du champ de leur enregistrement (l'�ge,
la dose, la voie d'administration ne sont pas ceux de l'autorisation de mise
sur le march�). 1,2
La prescription, la dispensation et l'administration du produit rencontrent
d'autres probl�mes.3
Beaucoup de probl�mes pourraient �tre r�solus si les fabricants �taient
oblig�s de tester leurs produits chez les enfants et chez les adultes
respectivement.
Pour atteindre cet objectif; les Etats-Unis ont adopt�s la m�thode de la
"carotte et du b�ton".4
La "carotte" est la "clause d'exclusivit� p�diatrique" qui prolonge de 6
mois la protection du brevet ou les droits de commercialisation exclusifs
des entreprises qui se portent volontaires pour tester leurs produits chez
les enfants. Le "b�ton" est la future "r�glementation p�diatrique" de la FDA
am�ricaine qui obligera les fabricants � tester leurs produits chez les
enfants dans des conditions � d�finir. Ces derni�res peuvent �tre (1)
l'usage courant chez un nombre d'enfants cons�quent, (2) le bien-fond� des
avantages th�rapeutiques, (3) le risque encouru par les enfants en cas
d'absence d'enregistrement, (4) l'utilisation chez des enfants d'�ge
variable. R�cemment, ces dispositions ont �t� rejet�es (par l'industrie)
parce que la FDA abuserait de son autorit� pour imposer ces obligations sans
clarifier la fa�on dont les nouvelles �tudes doivent �tre conduites.5
Bien que l'inclusion des enfants dans les tests pr�sente de nombreux
avantages, il reste de nombreux probl�mes techniques, pratiques et �thiques
� r�soudre.6
Au niveau technique, il sera n�cessaire de d�velopper des techniques non (ou
peu) invasive pour les mesures de pharmacocin�tique et de pharmacodynamie.
Les mesures de pharmacodynamie sont n�cessaires pour d�terminer la bonne
dose m�me dans les essais cliniques. C'est d'autant plus important chez les
enfants dont le m�tabolisme des m�dicaments et la sensibilit� des organes
cibles aux produits, varient grandement selon l'�ge et le degr� de
d�veloppement. En pratique, on �prouve des difficult�s � trouver des nombres
suffisants d'enfants pr�sentant les m�mes tableaux, � devoir �tudier chez
des groupes d'�ge diff�rent, � formuler le produit et � recruter des
patients.
Sur le plan �thique, l'obligation d'agir au mieux des int�r�ts de l'enfant
demande de le prot�ger contre les risques de la recherche et ceux li�s �
l'essai d'un produit inad�quat. Pour satisfaire � ces obligations les essais
de m�dicaments doivent �tre valides au niveau scientifique et social, et
correctement suivis, d'un bon rapport avantage/risque, sujets � une revue
�thique ind�pendante et � un consentement formel du patient, et conduit
selon des normes acceptables.7
Cependant, le risque est inh�rent aux �tudes pharmaceutiques, en termes
physiques ou psychiques d'�valuation difficile. Si l'on veut faire des
progr�s en science, il faut accepter certains risques. C'est �vident pour la
leuc�mie lymphoblastique aigu�.8
La difficult� du recrutement se traduit en baisse de la valeur statistique
des r�sultats en r�ponse au probl�me pos�. A l'oppos�, un recrutement large
est co�teux, et s'il b�n�ficie d'un soutien commercial il aura tendance �
favoriser le m�dicament �tudi�.
Il est compr�hensible que le soutien commercial aille � des produits dont on
esp�re un haut niveau de ventes ou un prix �lev�, comme les antibiotiques ou
le surfactant.8
Les comit�s d'�thique sur la recherche doivent mesurer l'impact de ces
facteurs et ils doivent avoir suffisamment de connaissance en p�diatrie pour
le faire correctement et s�rement.
Obtenir des consentements volontaires de patients bien inform�s pour
participer aux essais de m�dicaments veut dire celui des enfants, � la
mesure de leur savoir et de leur compr�hension du probl�me, avec ou sans
l'accord des parents.8
Donner une information suffisante et compr�hensible � des parents au
d�sespoir ou � des enfants malades est difficile et pose la question de
leurs capacit�s � d�cider. Des termes comme randomisation, essai ou placebo
peuvent rester incompris.9
Des parents peuvent accepter un traitement qui semble �tre la seule issue
possible sans pouvoir mesurer le risque encouru, ils peuvent tr�s bien
accepter de crainte de d�plaire au chercheur et de voir leur enfant ne pas
�tre correctement suivi.4
On peut � juste titre douter de la valeur du consentement inform� dans des
cas de maladies aigu�s de risque fatal.
Tous ces probl�mes et questions, soulev�s dans les enqu�tes de Bristol et
Alder Hey et dans le rapport de Griffith, ont g�n�r� un climat o� les essais
chez les enfants rencontrent de nombreuses difficult�s. Les surmonter est
obligatoire si on veut que les enfants puissent b�n�ficier du d�veloppement
de m�dicaments efficaces et s�rs. L'une des solutions possible est de
d�velopper la r�glementation dans ce sens en Am�rique. Mais il faut
s'attendre � ce que cette r�glementation ne permette pas d'enr�ler beaucoup
d'enfants dans les essais ni de faire face aux difficult�s li�es �
l'obtention d'un accord bien inform� des patients. De plus, pour certains la
clause d'extension d'exclusivit� commerciale ne joue qu'en faveur des
fabricants et non � l'avantage des enfants.4
Une option, mais de long terme, consisterait dans une implication plus
grande des enfants et des familles dans la programmation et la mise en place
des projets de recherche, ce qui aurait un impact �ducatif notable.10
Cette approche aurait le m�rite de satisfaire les 2 crit�res de recrutement
et de consentement bien inform�.
Entre temps, les prescripteurs chez les enfants devraient utiliser des
produits d�ment autoris�s pour les avantages dont peuvent b�n�ficier les
enfants. Similairement, ils ont l'obligation de d�fendre la cause des
enfants, de soutenir les m�dicaments orphelins, et � l'instar du personnage
d'Olivier Twist, de dire: "Pardon Monsieur, nous en voulons plus".
Alastair G Sutcliffe,
ma�tre de conf�rences en p�diatrie
Royal Free and University College Medical School, London
WC1E 6BT
1. Turner S, Longwith A, Nunn AJ, Choonara I. Unlicensed and off-label drug
use in paediatric wards: prospective study. BMJ 1998; 316:
343-345[Abstract/Free Full Text].
2. McIntyre J, Conroy S, Avery A, Corns H, Choonara I. Unlicensed and off
label prescribing of drugs in general practice. Arch Dis Child 2000; 83:
498-501[Abstract/Free Full Text]. 3. Sutcliffe AG. Prescribing medicines
for children. BMJ 1999; 319: 70-71[Free Full Text].
4. Steinbock R. Testing medicines in children. N Engl J Med 2002; 317:
s1462-s1470.
5. Gottlieb S. Testing of drugs in children ruled unlawful by US judge. BMJ
2002; 325: 920[Free Full Text].
6. Lantos J. The inclusion benefit in clinical trials. J Pediatr 1999; 134:
130-131[ISI][Medline].
7. Royal College of Paediatrics and Child Health; Ethics Advisory
Committee. Guidelines for the ethical conduct of medical research involving
children. Arch Dis Child 2000; 82: 177-182[Free Full Text].
8. Stephenson T. New medicines for children; who is protecting the rights
of the child? Curr Paediatr 2002; 12: 331-335. 9. Snowdon C, Garcia J,
Elbourne D. Reaction of participants to the results of a randomised
controlled trial: exploratory study. BMJ 1998; 317: 21-26[Abstract/Free Full
Text].
10. Hart C, Chesson R. Children as consumers. BMJ 1998; 316: 1600-1603[Free
Full Text].
Commentaires :
Cet �dito du BMJ est int�ressant � trois titres:
1. Il souligne les difficult�s �thiques en particulier dans la conduite des
essais cliniques chez l'enfant, ce qui avait �t� sous-estim� au d�part par
les Am�ricains au travers de la mesure d�j� ancienne "d'exclusivit�
p�diatrique";
2. C'est p�dagogique pour les Europ�ens qui comme dans l'exemple des
m�dicaments orphelins veulent prendre l'exemple des Am�ricains et adopter
une mesure similaire;
3. C'est interessant car cette exclusivit� commerciale transf�r�e � d'autres
produits en �change d'�tudes p�diatriques (ce que les anglo-saxons appellent
"roaming exclusivity") est �galement � l'�tude par les Europ�ens comme un
moyen de stimuler la R&D pour certaines maladies n�glig�es (en particulier
tuberculose et malaria), bien qu'elles soul�vent des probl�mes (comment
choisir le m�dicament b�n�ficiaire de cette exclusivit�; qu'en est-il du
d�lai augment� pour la commercialisation du g�n�rique correspondant; quelle
attitiude adopteront les autorit�s sociales qui devront payer plus plus
longtemps... etc.).
Patrice Trouiller
PTrouiller@chu-grenoble.fr
Remarques du traducteur :
A propos la proposition d'impliquer les familles et les enfants dans le
d�veloppement des programmes de recherches me fait bien rire. D�j� que les
labos cachent le plus longtemps possible les recherches qu'ils engagent
voil� que maintenant ils impliqueraient des inconnus, qui, s'ils comprennent
quelque chose, pourraient divulguer des informations d'importance. Quand
verrons-nous le jour o� on arr�tera de porter des jugements �
l'emporte-pi�ce comme celui-l�? Quand est-ce que les uns et les autres
voudront bien s'en tenir � leur domaine de pr�dilection au lieu de vouloir
jouer les singes savants et sortir des �normit�s plus grosses qu'eux? Est-ce
que senior lecturer autorise � dire n'importe quoi?
Allez, ce n'est pas demain que le monde sera raisonnable.
Charles Rambert
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