Europe et médicament :
Les médicaments utilisés en pédiatrie
http://www.prescrire.org/aLaUne/dossierEuropeMedicamentsPediatriques.php
La proposition de règlement relative aux médicaments utilisés en pédiatrie,
déposée par la Commission européenne à l'automne 2004, s'écarte de
l'objectif de santé publique et conduirait, dans sa version actuelle, au
développement d'un marché pédiatrique ne répondant pas aux besoins des
groupes d'enfants les plus démunis de traitements, tout en augmentant la
consommation médicamenteuse inutile et risquée d'autres enfants.
o Le Collectif Europe et médicament a accueilli favorablement
l'initiative de l'Union européenne visant à mettre des médicaments adaptés
à la disposition des enfants, et de ceux qui les soignent.
C'est donc avec intérêt que le Collectif a examiné la proposition de
règlement sur les médicaments pédiatriques déposée par la Commission
européenne à l'automne 2004.
o La proposition ouvre des pistes pour inciter financièrement au
développement de médicaments pédiatriques :
pour les substances protégées par un brevet, ou un certificat
complémentaire de protection : obligation de présenter un plan
d'investigation pédiatrique lors d'une demande d'autorisation de mise sur
le marché (sauf quand le médicament ne concerne pas les enfants), et
allongement de la durée de protection si le plan est réalisé, même si
l'autorisation n'est pas accordée ;
pour les substances qui ne sont plus protégées : création d'une
autorisation de mise sur le marché spécifique, pour usage pédiatrique, avec
récompense importante en terme de durée de protection des données.
o Mais, comme il est habituel pour les textes proposés par la
Direction Générale Entreprises de la Commission européenne, ce projet est
centré sur les préoccupations financières des firmes pharmaceutiques et sur
les mesures techniques susceptibles d'y répondre. Il laisse l'entière
initiative aux firmes, s'écartant de l'objectif de santé publique qui est
de se donner tous les moyens envisageables pour mieux soigner les enfants.
o Si la proposition de règlement sur les médicaments pédiatriques
était adoptée dans sa forme actuelle, cela conduirait au développement d'un
marché pédiatrique ne répondant pas aux besoins des groupes d'enfants les
plus démunis de traitements, mais augmentant la consommation médicamenteuse
inutile et risquée d'autres enfants.
o Le Collectif Europe et Médicament considère que le texte doit être
recentré sur l'objectif de santé publique initial qui est d'améliorer la
santé des enfants de l'Union européenne. Un recensement rigoureux des
besoins réels doit être réalisé, par une instance indépendante et sur
financement public, pour orienter les efforts de recherche. Les incitations
à la recherche doivent concerner les institutions publiques comme les
firmes privées. L'initiative ne doit pas être laissée au bon vouloir des
seules firmes pharmaceutiques privées. Les règles du jeu doivent être
claires afin d'éviter les dérapages et l'utilisation inappropriée des
incitations et des fonds mis à disposition. Les récompenses doivent être
proportionnelles aux efforts fournis pour la recherche et le développement
des médicaments réellement nécessaires. La pharmacovigilance au cours des
essais pédiatriques doit être renforcée.
o Pour contribuer au recentrage de la proposition de règlement
concernant les médicaments pédiatriques sur les objectifs de santé
publique, le Collectif Europe et Médicament souhaite faire les remarques
qui suivent. Des amendements correspondants à chacune des remarques seront
proposés par le Collectif en vue de l'examen du texte par le Parlement
européen et le Conseil.
Remarque préliminaire : le concept d'autorisation de mise sur le marché
pour un usage pédiatrique existe depuis toujours
Pour en savoir plus :
<http://www.prescrire.org/aLaUne/dossierEuropeMedicamentsPediatriques1.php>Cliquez
ici [Annexe 1 ci-après]
Remarques sur le fond : il faut partir des besoins réels des enfants qui
n'ont pas encore de médicaments adaptés
Pour en savoir plus :
<http://www.prescrire.org/aLaUne/dossierEuropeMedicamentsPediatriques2.php>Cliquez
ici [Annexe 2 ci-après]
Remarques sur les mesures techniques proposées : mettre les moyens au
service des besoins réels, et prévenir les dérapages
Pour en savoir plus :
<http://www.prescrire.org/aLaUne/dossierEuropeMedicamentsPediatriques3.php>Cliquez
ici [Annexe 3 ci-après]
o En conclusion, le Collectif Europe et Médicament souligne que, si
le projet tente de répondre à un vrai problème, circonscrit mais important,
il est nécessaire de commencer par analyser précisément les besoins réels
des enfants et de ceux qui les soignent, puis de définir des priorités. Les
incitations mises en place doivent s'inscrire dans ces priorités. Elles
doivent concerner la recherche publique comme la recherche privée, et être
proportionnelles aux efforts de recherche et développement consentis. Les
recherches doivent être réalisées dans la plus grande transparence,
notamment pour ce qui concerne les éventuels effets indésirables
apparaissant au cours des essais, et qu'il convient de rechercher activement.
©Collectif Europe et Médicament 1er janvier 2005
europedumedicament@free.fr
Copié à partir du site www.prescrire.org
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Annexe 1
Europe et médicament :
Les médicaments utilisés en pédiatrie
Le concept d'autorisation de mise sur le marché pour un usage pédiatrique
existe depuis toujours.
Il a toujours été possible de commercialiser des médicaments spécialement
conçus pour les enfants, et des médicaments ayant à la fois des indications
chez les adultes et chez les enfants (parfois sous des formes, des dosages,
ou des présentations qui diffèrent). Beaucoup de firmes ont mis sur le
marché européen de tels médicaments sans y être spécialement incitées. Les
agences de régulation n'ont pas fait remarquer que les dossiers
d'évaluation qu'elles recevaient, à l'appui des demandes d'autorisation
pour ces médicaments, étaient particulièrement insuffisants.
o Le concept même de médicament pédiatrique n'est donc pas nouveau.
Ce qui est en jeu aujourd'hui, c'est la capacité de donner une impulsion
nouvelle à la recherche pédiatrique, pour trouver des médicaments adaptés
aux besoins non encore couverts.
o Dans ce sens, l'instauration annoncée d'un "Programme européen de
recherche en pédiatrie" (alias MICE, pour "Medicines Investigation for the
Children of Europe"), sur l'utilisation de substances non couvertes par un
brevet, est particulièrement bienvenue. De manière surprenante, cette
initiative est signalée dans le texte de présentation de la proposition de
règlement sur les médicaments pédiatriques, mais elle ne figure pas dans le
corps du texte de la proposition.
o Le Collectif Europe et Médicament considère qu'un article du
règlement doit prévoir explicitement l'instauration du programme MICE, et
préciser des délais de mise en uvre, ainsi que des modalités de
financement public, en tenant compte des autres programmes communautaires
existants. (Amendement 1 du Collectif)
©Collectif Europe et Médicament 1er janvier 2005
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Annexe 2
Europe et médicament :
Les médicaments utilisés en pédiatrie
Il faut partir des besoins réels des enfants qui n'ont pas encore de
médicaments adaptés.
Selon le communiqué de la Commission européenne présentant la proposition
de règlement, l'objectif officiel est " d'améliorer la santé des enfants
d'Europe (
) ". Si cet objectif est respecté, il ne s'agit donc pas de
favoriser l'accroissement du nombre de médicaments pédiatriques dans les
domaines déjà pourvus de moyens préventifs ou curatifs, pas plus que de
favoriser la création par les firmes pharmaceutiques de faux besoins comme
elles le font pour les adultes, mais de favoriser le développement de
moyens thérapeutiques, préventifs ou curatifs, dans les domaines
circonscrits où enfants et soignants sont à ce jour démunis.
Des enfants européens souvent en bonne santé, n'ayant besoin d'aucun
nouveau médicament
Dans une large proportion, les 100 millions d'enfants vivant dans l'Union
européenne sont en bonne santé, grâce notamment à la surveillance pré et
post-natale, à la vaccination, à l'accès à l'eau potable, etc., et ils
n'ont guère besoin de médicaments. La priorité pour eux est surtout la
prévention primaire, en particulier nutritionnelle, pour leur éviter par
exemple de devenir obèses, voire diabétiques.
Pour beaucoup d'affections qui nécessitent un traitement médicamenteux, un
grand nombre de médicaments adaptés aux enfants sont déjà disponibles sur
le marché européen. On est loin du "désert thérapeutique" décrit par divers
media lors du lancement de l'initiative européenne sur les médicaments
pédiatriques. Certains médicaments sont même parfois trop utilisés, ou mal
utilisés, chez les enfants.
Ainsi, pour ne citer que quelques exemples : les antibiotiques administrés
de manière trop systématique dans certains pays font craindre le
développement accéléré des résistances bactériennes ; les antiasthmatiques
prescrits à des doses de plus en plus élevées, après un diagnostic
approximatif, provoquent des effets indésirables ; les antidépresseurs de
plus en plus utilisés font craindre une augmentation des comportements
auto-agressifs et suicidaires ; le méthylphénidate est de plus en plus
utilisé même quand le diagnostic d'hyperactivité est mal établi. Dans ces
domaines, la priorité est plutôt au retour à un usage raisonnable des
médicaments déjà disponibles.
Ne pas confondre mise en forme pharmaceutique et évaluation clinique complexe
Pour les enfants de certaines tranches d'âge, on manque encore parfois de
formes pharmaceutiques, de dosages ou de présentations bien adaptées, pour
des substances dont la balance bénéfices-risques est déjà établie comme
favorable chez les enfants. Dans ce cas, il convient d'encourager la mise
au point de médicaments bien adaptés. Cette mise au point fait appel à des
techniques pharmaceutiques, et souvent à des études de pharmacocinétique,
mais pas à une évaluation clinique complémentaire. Elle est donc
relativement peu coûteuse.
Pour d'autres groupes d'enfants, on se trouve confronté à l'absence
d'évaluation clinique de médicaments utilisés jusqu'à présent de façon
empirique, voire à un besoin de recherche plus fondamentale, quand les
causes mêmes de la maladie, et les moyens de lutte, sont mal connus. La
réalisation d'essais cliniques chez les enfants concernés, ou l'ouverture
de nouvelles pistes de recherche demandent alors plus de moyens, humains et
financiers. Dans ces cas, des mesures incitatives sont bienvenues.
Les besoins spécifiques des différents groupes d'enfants concernés, doivent
donc être identifiés avec soin, de manière à concentrer sur eux les moyens
adéquats, et à trouver des solutions dans les meilleurs délais.
Se donner les moyens d'un inventaire rigoureux
La proposition de règlement de la Commission européenne ne fait pas de
l'identification des besoins un préalable. Le principe d'un inventaire (et
pas vraiment d'une analyse des besoins) n'apparaît qu'à l'article 41 d'un
projet qui compte 56 articles. Cet article 41 stipule que le Comité
pédiatrique sera chargé de cet inventaire, Comité institué au sein de
l'Agence européenne du médicament (financée majoritairement par les firmes
pharmaceutiques), et qui examinera dans le même temps les demandes
d'autorisations de mise sur le marché (AMM). Ainsi, la même instance fera
un inventaire, en vue de cerner les besoins de santé publique, et de la
prestation de service aux firmes pharmaceutiques (l'AMM étant devenue
aujourd'hui, de fait, une prestation de service aux firmes). En outre,
selon les articles 41 et 42, l'inventaire se fera à partir des données
collectées dans les États membres sur " les utilisations actuelles de
médicaments sur la population pédiatrique ". Ce constat est certes
indispensable, et il est en cours de réalisation depuis plusieurs années,
mais les habitudes d'utilisation ne sont pas nécessairement fondées. Il
convient de les confronter aux données internationales les plus fiables et
surtout aux données épidémiologiques.
Pour le Collectif Europe et Médicament, le recensement des besoins doit
être réalisé dès à présent (sans attendre les trois ans prévus à l'article
41) par une instance scientifique indépendante, financée par des fonds
publics, et comportant, outre des pédiatres, des spécialistes de santé
publique et d'épidémiologie, des praticiens de médecine générale et
d'autres disciplines qui prennent en charge des enfants, des représentants
d'associations de parents, des représentants des organismes de protection
sociale, des spécialistes en pharmacovigilance. Ce recensement,
régulièrement mis en jour en fonction de l'état des connaissances, doit
permettre d'établir une liste de situations prioritaires vers lesquelles
les efforts de recherche doivent être orientés, à l'aide d'incitations
s'adressant aux institutions de recherche publiques comme aux firmes privées.
Le Collectif propose que l'article 1 du règlement, qui mentionne les "
besoins thérapeutiques spécifiques de la population pédiatrique ", présente
le recensement des besoins prévu actuellement à l'article 41 comme le cadre
dans lequel les incitations seront attribuées pour le développement de
médicaments pédiatriques. (Amendement 2 du Collectif)
©Collectif Europe et Médicament 1er janvier 2005
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Annexe 3
Europe et médicament :
Les médicaments utilisés en pédiatrie
Mettre les moyens au service des besoins réels, et prévenir les dérapages.
Le Règlement européen sur les médicaments orphelins, en application depuis
maintenant 4 ans, avait été conçu pour favoriser le développement de
médicaments permettant de traiter les patients atteints de maladies rares
et sans traitement disponible. On peut aujourd'hui en mesurer les effets
positifs : de petits groupes de patients bénéficient de quelques
médicaments qui améliorent leur vie quotidienne, même s'ils ne les
guérissent pas. Mais on mesure aussi ses effets négatifs : statut de
médicament orphelin, et prix fort, accordé à des médicaments qui servent in
fine à traiter des groupes de patients beaucoup plus larges que prévu ;
médicaments très largement vendus et rentabilisés (tels le célécoxib ou le
sildénafil) pour lesquels des firmes demandent un statut d'orphelin pour
d'autres indications ; défaillances dans l'examen de dossiers d'évaluation
(tel celui de l'agalsidase).
Le Collectif Europe et Médicament considère que l'adoption d'un règlement
sur les médicaments pédiatriques doit tenir compte des problèmes rencontrés
avec celui sur les médicaments orphelins, et propose les modifications ou
précisions qui suivent.
Transparence des procédures et motivation des décisions
Le Règlement 726/2004 sur les autorisations de mises sur le marché
européennes prévoit des garanties importantes en matière de transparence et
d'accès aux données, même si elles sont encore insuffisantes dans le
domaine de la pharmacovigilance. La proposition de règlement sur les
médicaments pédiatriques renvoie au Règlement 726/2004 et devrait donc
apporter les mêmes garanties. Toutefois, certains des articles proposés ne
sont pas suffisamment clairs et précis.
Le projet d'article 5 qui traite du fonctionnement du Comité pédiatrique de
l'Agence européenne du médicament stipule que si le consensus n'est pas
atteint sur un avis, " l'avis est constitué par la position de la majorité
des membres et les positions divergentes, avec leurs motifs ".
Le Collectif considère qu'une formulation plus claire est nécessaire,
garantissant que le détail des votes soit mentionné et rendu public en même
temps que la décision finale. (Amendement 3 du Collectif)
Le projet d'article 15 indique que l'Agence européenne du médicament "
tient une liste de toutes les dérogations ", c'est-à-dire de tous les cas
dans lesquels une firme n'aura pas à fournir de données d'évaluation
pédiatriques car le médicament n'offre pas d'intérêt pour les enfants. La
publication de cette liste peut être comprise comme implicite s'agissant
d'un document administratif de l'Agence, mais le projet ne le précise pas.
Le Collectif considère que l'article doit mentionner précisément : " Cette
liste, régulièrement mise à jour, est rendue accessible au public ".
(Amendement 4 du Collectif)
Précision des critères d'évaluation
Dans la présentation de la proposition de règlement, il est dit que " les
études ne doivent être réalisées que si l'on peut en escompter un avantage
thérapeutique pour les enfants (en évitant tout double emploi) ". Mais
d'après l'article 7.1.d de la proposition de règlement, le Comité
pédiatrique qui évalue le plan d'investigation émet un avis " sur la
qualité, la sécurité, et l'efficacité " du médicament. Disparaît ainsi dans
le corps du texte l'idée de démonstration d'un progrès thérapeutique pour
les enfants concernés. Dans ce projet, si un avantage thérapeutique était
recherché, par rapport aux moyens déjà disponibles, et qu'il n'est pas
démontré, le Comité pourra néanmoins donner un avis favorable, considérant
le médicament comme efficace et sûr. Certes l'article 7.2 stipule que le
Comité examinera si les données permettent " d'escompter un bénéfice
thérapeutique important " et l'article 12.1.c prévoit une dérogation à
l'obligation de présenter des données d'évaluation pédiatriques si " le
médicament en cause n'apporte pas de bénéfices thérapeutiques importants
par rapport aux traitement existants pour les patients pédiatriques " mais
le mot "important" est vague.
Le Collectif considère qu'il n'y a pas lieu d'attribuer une récompense à
une firme pour un médicament n'apportant aucun avantage aux enfants par
rapport aux moyens thérapeutiques déjà disponibles. Le risque est de voir
les enfants confrontés, comme les adultes, à la multiplication de
médicaments similaires, source de confusions, de surconsommation, voire
d'accidents. La valeur thérapeutique ajoutée doit faire partie des critères
d'attribution des récompenses pour le développement d'un médicament
pédiatrique. (Amendement 5 du Collectif)
Délai d'examen des dossiers
Si le projet d'article 18 est précis sur les délais d'examen des plans
d'investigation pédiatriques, et sur leur prolongation en cas de demande
d'informations supplémentaires, le projet d'article 23, qui concerne la
modification d'un plan d'investigation, est beaucoup trop vague. Les essais
cliniques en pédiatrie sont délicats à réaliser, et il peut être fréquent
de devoir modifier un plan d'investigation. Le Comité pédiatrique doit
alors disposer de délais suffisants pour examiner les modifications
proposées et leurs conséquences sur la qualité et la pertinence de
l'évaluation.
Le Collectif considère que des délais précis doivent être introduits dans
l'article 23. (Amendement 6 du Collectif)
Délais de mise à disposition du médicament. Le projet d'article 34 indique
que, quand un médicament a déjà été mis sur le marché avec d'autres
indications (chez l'adulte), et que la firme obtient une autorisation pour
une indication pédiatrique, elle doit mettre le médicament avec indication
pédiatrique sur le marché dans les deux ans qui suivent l'autorisation. Ce
délai n'a aucun sens si l'on part du principe que l'autorisation
pédiatrique a été accordée parce que le médicament apporte un avantage aux
enfants. La mise sur le marché devrait être la plus précoce possible après
autorisation.
Cet article demande à être clarifié. (Demande de précision du Collectif)
Information du public sur les données d'évaluation
Le projet d'article 29.1 stipule que les résultats des études réalisées
selon le plan d'investigation pédiatrique " sont inclus dans le résumé des
caractéristiques du produit et, le cas échéant, figurent sur la notice du
médicament, que toutes les indications pédiatriques en cause aient été
approuvées ou non ". Il est en effet important que professionnels de santé
et patients soient informés des données d'évaluation, mais ce libellé
appelle deux remarques.
D'une part, les mêmes informations (résultats des essais, mais aussi
protocole) doivent être mises à la disposition du public et des
professionnels et les mots " le cas échéant " n'ont pas lieu d'être. Même
si le texte d'une notice doit être clair, concis et compréhensible, il ne
doit pas occulter une partie des données.
D'autre part, il convient de bien séparer les données qui ont conduit à
l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché, de celles qui ont
conduit à un refus. La tendance est aujourd'hui à l'utilisation par les
firmes de toutes les données, à des fins promotionnelles, grâce à une
présentation floue et ambiguë des différents chapitres des résumés des
caractéristiques.
Le Collectif considère que la rédaction de l'article 29.1 doit être plus
précise et contraignante. (Amendement 7 du Collectif)
Renforcement de la pharmacovigilance
Dans la présentation de la proposition de règlement, tout est fait pour
rassurer le public quant au renforcement de la pharmacovigilance en cas
d'usage pédiatrique d'un médicament. Mais le projet d'article 35 consacré à
la pharmacovigilance ne prévoit guère de mesures nouvelles par rapport à ce
qui existe déjà pour les médicaments destinés aux adultes.
Le demandeur est simplement tenu de fournir " des informations précises sur
les mesures mises en uvre pour assurer le suivi de l'efficacité et des
éventuels effets indésirables ". Et l'autorité compétente peut exiger des
études spécifiques après autorisation de mise sur le marché, ou un "
système de gestion du risque ". Et le projet d'article 35.4 indique que
l'Agence européenne du médicament sera chargée d'établir des lignes
directrices pour la mise en uvre de cet article.
Le Collectif considère que cet article est beaucoup trop vague. Les
affaires de pharmacovigilance qui se multiplient aujourd'hui doivent
provoquer un sursaut et un véritable renforcement de la recherche des
effets indésirables et de leur prévention. Il convient de joindre le projet
de lignes directrices au projet de règlement, et de rendre publiques les
exigences (à court et à long terme) accompagnant une autorisation de mise
sur le marché pédiatrique. (Amendement 8 du Collectif)
Un autre article doit en outre traiter du recueil des effets indésirables
en cours d'investigation et de la visibilité de ces données une fois le
médicament commercialisé. (Amendement 9 du Collectif)
Enfin, l'article 33 de la proposition de règlement, qui concerne
l'identification des médicaments à usage pédiatrique sur leur
conditionnement, doit prévoir une obligation de mentionner des mises en
garde et des précautions d'emploi bien visibles sur le conditionnement
lorsque le médicament peut provoquer des effets indésirables graves.
(Amendement 10 du Collectif)
Incitations financières proportionnelles aux frais de recherche
L'examen attentif des dossiers d'évaluation des médicaments pédiatriques
déjà disponibles sur le marché européen montre des différences importantes
entre eux. Dans certains cas, la firme n'a réalisé qu'une mise au point
pharmaceutique et une étude de bioéquivalence. Dans d'autres, elle a fait
réaliser des essais cliniques, plus ou moins larges, selon un protocole
plus ou moins complexe, et sur une durée plus ou moins longue.
Si la rémunération des efforts de recherche paraît nécessaire, il est clair
que cette récompense doit être proportionnelle aux efforts consentis. Un
nivellement des récompenses, tel que prévu dans la proposition de règlement
(+ 6 mois de protection pour les médicaments encore protégés, + 2 ans pour
les médicaments orphelins (déjà protégés pendant 10 ans), et 8 + 2 ans pour
les médicaments qui ne sont plus protégés) risque d'induire deux phénomènes
: d'une part une distorsion au profit des médicaments aux chiffres
d'affaires les plus importants, pour les médicaments encore protégés et
dont les firmes souhaiteront allonger la protection ; d'autre part un
nivellement par le bas de la qualité de l'évaluation.
Le Collectif considère que les projets d'articles 36, 37 et 38 doivent
comporter des mesures permettant de moduler les récompenses octroyées en
fonction du plan d'investigation mis en uvre, et non du chiffre d'affaires
global du médicament. (Amendement 11 du Collectif)
Pour mémoire, le Collectif rappelle que, dans l'article 14.11 du Règlement
726/2004 auquel renvoie l'article 38 du projet, l'allongement de la durée
de protection des données pour une nouvelle indication ne vaut que si
l'indication est " jugée apporter un bénéfice clinique important par
rapport aux thérapeutiques existantes ". Ce principe devra donc être
respecté s'agissant des nouvelles indications pour usage pédiatriques.
Le Collectif considère en outre que, si les exigences des firmes privées
vont au delà des incitations financières proposées, comme le montrent les
récentes prises de position des organismes représentatifs des grandes
firmes, la limite de la sous-traitance de la recherche aux seules firmes
privées aura été atteinte. Les incitations devront alors être réorientées
en priorité vers les organismes de recherche publics. Dans tous les cas,
l'attribution des incitations devra se faire dans la plus grande clarté, de
même que l'évaluation des résultats obtenus.
©Collectif Europe et Médicament 1er janvier 2005