(étude très intéressante qui montre qu'il existe des achats dangereux pour les malades du sida. CB)
Quelle vigilance face aux génériques d¹antirétroviraux non pré-qualifiés
par l¹OMS mais commercialisés en Afrique ?
Camara S1, Choquet M2, Gravisse J1, Vasse M1, Goudjo A3, Peytavin G2,
Zucman D1,
1Hôpital Foch, 2 Hôpital Bichat, 3 France Expertise Internationale
http://www.infectiologie.com/site/medias/JNI/JNI13/posters/2013-JNI-M-31.pdf
La majorité des traitements antirétroviraux commercialisés dans les Pays à
ressources limitées sont des génériques. Depuis leurs mises à disposition,
ils ont permis de sauver des millions de vies en particulier en Afrique.
Pour garantir leurs qualités, l¹OMS a établi une liste de préqualification
des génériques de manière à faciliter le choix des Gouvernements à l¹achat.
Cependant, cette liste n¹indique pas les causes de non inscription en
particulier pour défaut de qualité ou absence d¹étude de bioéquivalence
disponible et comparative du produit princeps. Par ailleurs, la
concurrence entre génériqueurs pour les marchés est telle qu¹il faudrait
organiser une surveillance dynamique sur le terrain de la qualité des
médicaments génériques assortie d¹évaluations in vitro et in vivo chez les
patients.
Cas clinique
Le cas rapporté est celui d¹un sujet Afrcain d¹origine sub-saharienne en
séjour dans la capitale d¹un pays d¹Afrique sub-saharienne ayant reçu une
prophylaxie post-exposition (PEP) à la suite d¹un rapport sexuel non
protégé. Admis dans le principal centre de prise en charge de l¹infection
VIH, il a reçu une trithérapie de génériques aux doses habituelles
contenant AZT+3TC et LPV/r (200/50 mg, Arga-L®, McNeil & Argus, Inde), qui
s¹est révélé a posteriori non pré-qualifié par l¹OMS
De retour en France et devant l¹apparence macroscopique inhabituelle des
comprimés (petits, plats, circulaires, blancs), le médecin hospitalier a
prescrit des analyses pharmacologiques qualitatives et quantitatives.
Celles-ci visaient à évaluer d¹une part la qualité des comprimés (en
termes d¹identification de LPV et RTV) et d¹autre part les mesures
pondérales respectives des principes actifs ainsi que leur
biodisponibilité par voie orale (mesure des concentrations plasmatiques
résiduelles de LPV et RTV) chez le sujet PEP puis chez 4 volontaires sains
après dose unique de 2 comprimés (soit 400/100 mg) en comparaison de la
formulation galénique de référence Kaletra® (LPV/r 200/50 mg, Abbott,
France)
Méthode
Les analyses pharmacologiques ont été réalisées par couplage LC-MS/MS
après prétraitement des comprimés (écrasement et
solubilisation dans un solvant approprié) et du plasma (extraction
liquide-liquide). Les volontaires sains ont été prélevés 12 heures après
la dose unique par voie orale de LPV/r générique (400/100 mg) puis, une
semaine plus tard, de LPV/r princeps (400/100 mg) pris au milieu du repas
du soir
Résultats
*Analyse qualitative du comprimé d¹Arga-L® : a permis d¹identifier les
bons principes actifs, lopinavir et ritonavir
*Analyse quantitative du comprimé d¹Arga-L® : a permis de doser des masses
unitaires de lopinavir de 215 mg et de ritonavir de 50,8 mg comparables à
celles du princeps Kaletra®
*Analyse quantitative du plasma du sujet PEP : a révélé des concentrations
indétectables de lopinavir et ritonavir laissant supposer soit des
difficultés d¹observance soit des problèmes d¹absorption intestinale soit
encore des problèmes de qualité du générique Arga-L®
*Analyse quantitative des plasma des 4 sujets sains témoins : a confirmé
des concentrations insuffisantes de lopinavir et ritonavir après prise
d¹Arga-L® en comparaison de celles mesurées avec le princeps Kaletra®,
révélant des problèmes de qualité du générique Arga-L®
Concentrations plasmatiques de lopinavir (LPV) et ritonavir (RTV) chez le
sujet PEP et sujets témoins après administration d¹Arga-L® puis de Kaletra®
Tableau disponible su le site
http://www.infectiologie.com/site/medias/JNI/JNI13/posters/2013-JNI-M-31.pd
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Conclusions
Malgré des compositions qualitative et quantitative correctes, les C12h de
LPV mesurées chez les 5 sujets (1 PEP + 4 témoins) suggèrent des
biodisponibilités par voie orale du LPV et RTV génériqués très faibles (<
10%) comparées à celles du
princeps. Ces résultats laissent préjuger aussi la non validation probable
des tests de bioéquivalence entre les deux formes galéniques.
L¹utilisation d¹Arga-L® chez des patients infectés par le VIH
(recommandations de l¹OMS : utilisation de LPV/r
en 2ème ligne) pourrait ainsi favoriser les échecs virologiques avec
émergence de mutations de résistance. L¹achat des génériques
antirétroviraux dans le respect de la liste de pré-qualification de l¹OMS
(www.who.int/prequal) est essentiel dans les pays d¹Afrique au risque de
conséquences désastreuses en termes de santé publique. L¹absence de
réglementation adaptée des Pays du Nord à une telle situation devrait
justifier ce type d¹évaluation des génériques non pré-qualifiés.