Un antidiabétique trop bien toléré
> 10.09.10 | 14h23 Mis à jour le 10.09.10 | 14h23
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D.R.
La rosiglitazone est un médicament pour lutter contre le diabète : il a
été mis sur le marché alors que que des études sur les effets secondaires
- comme le risque d'infarctus - faisaient défaut. Un médicament
antidiabétique à grand succès, la rosiglitazone, sur le marché depuis dix
ans, est actuellement sur la sellette, aux Etats-Unis comme en Europe : ce
blockbuster augmenterait légèrement le risque d'infarctus du myocarde, un
effet secondaire qui a été ignoré ou minimisé pendant des années.
Dans son édition du 6 septembre, le British Medical Journal (BMJ)
décortique ce qu'il convient de nommer l'"affaire Avandia", le nom sous
lequel le médicament a été commercialisé par GlaxoSmithKline (GSK). Les
pièces du dossier montrent que le laboratoire pharmaceutique, mais aussi
les instances de régulation, les cliniciens et les journaux médicaux ne
sont pas exempts de reproches.
Aux Etats-Unis, l'agence chargée de l'autorisation des médicaments, la
Food and Drug Administration (FDA), a convoqué en juillet un comité de 33
experts pour décider de l'éventuel retrait du marché de l'antidiabétique.
De son côté, le comité sur les médicaments à usage humain de l'Agence
européenne du médicament (EMA) a examiné, mercredi 8 septembre, le dossier
de la rosiglitazone. Il doit statuer sur le maintien ou non de son
autorisation de mise sur le marché, accordée en 2000, lors de sa réunion
du 20 au 23 septembre.
Au tournant des années 2006-2007, Avandia rapportait environ 3 milliards
de dollars par an à GSK et représentait le deuxième médicament le plus
rentable pour le laboratoire. En France, bien que prescrit à 10 % des
diabétiques, contre 70 % aux Etats-Unis, il est en valeur le premier
antidiabétique vendu.
Dans les articles qu'il consacre à l'affaire, le BMJ se demande "ce qui a
cloché" et appelle à une révision des règles d'autorisation de mise sur le
marché (AMM) des nouveaux médicaments. La rédactrice en chef du BMJ, Fiona
Godlee, estime que la rosiglitazone n'aurait pas dû recevoir de feu vert
sur la base des données fournies il y a dix ans. Mme Godlee considère que
le médicament devrait être retiré du marché.
La rosiglitazone appartient à la dernière-née des classes
d'antidiabétiques, les glitazones. La précédente datait des années 1950.
L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé rappelle
que, dans le cadre de l'autorisation accordée par l'EMA, "la rosiglitazone
est indiquée en France en deuxième intention après échec ou intolérance
des autres médicaments antidiabétiques oraux, contrairement aux Etats-Unis
où elle peut être prescrite en première intention". Des deux côtés de
l'Atlantique, les associations de personnes diabétiques comme beaucoup de
diabétologues avaient accueilli avec enthousiasme l'arrivée de ce nouveau
produit. "Le médicament était conceptuellement très intéressant, car il
permettait au foie et aux muscles de retrouver leur sensibilité à l'action
de l'insuline et les débarrassait de leur graisse", raconte le professeur
André Grimaldi, qui dirigeait le service de diabétologie à La
Pitié-Salpêtrière (Paris). Les Etats-Unis ont autorisé le médicament en
1999 ; l'Europe l'année suivante.
Responsable éditoriale des enquêtes au BMJ, Deborah Cohen a eu accès à des
documents confidentiels, obtenus dans le cadre de la loi britannique sur
la liberté d'information. Elle oppose, d'une part, la rigueur avec
laquelle la FDA a décortiqué les données des essais cliniques mettant en
cause la sécurité de la rosiglitazone sur le plan cardiovasculaire et,
d'autre part, "le secret entourant les procédures chez le régulateur
européen, l'EMA", qui ne dispose pas des mêmes moyens. Elle souligne :
"Nous n'avons toujours pas une idée claire des raisons pour lesquelles,
après l'avoir initialement rejeté en octobre 1999, l'EMA a donné une AMM à
la rosiglitazone en juillet 2000 en l'absence de nouvelles preuves."
D'autant que plusieurs membres de la commission de l'EMA examinant la
demande d'autorisation avaient exprimé leurs préoccupations du fait que
"le rapport risque/bénéfice à long terme de la rosiglitazone (était)
encore inconnu et qu'il y avait plusieurs soucis en matière de sécurité".
L'EMA avait demandé à GSK deux études supplémentaires. La première visait
à évaluer l'effet du produit sur la structure et la fonction
cardiovasculaire des patients ayant un diabète de type 2 et une
insuffisance cardiaque chronique ; la seconde, l'étude "Record", examinait
sur une durée de six ans la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.
L'étude Record a fait l'objet en 2010 d'un très long et très critique
rapport d'un responsable de la FDA, Thomas Marciniak, qui a eu accès aux
données individuelles de chacun des participants. "Nous n'avons pas
examiné le protocole avant la mise en route de l'étude. Si cela avait été
le cas, nous l'aurions jugé inacceptable", écrit-il. De plus, l'expert
américain signale avoir trouvé, sur 549 dossiers, "70 problèmes sérieux,
qui, quatre fois sur cinq favorisaient la rosiglitazone".
Dans un article publié par le BMJ, deux éminents spécialistes
britanniques, Richard Lehman et John Yudkin, et un américain, Harlan
Krumholz, s'inquiètent sérieusement de ce que "les agences autorisant les
médicaments aux Etats-Unis et en Europe refusent toujours de demander des
preuves de la sécurité cardiovasculaire avant d'autoriser des médicaments
contre le diabète de type 2".
Pour le professeur Grimaldi, "ce qui est en cause dans le cas de la
rosiglitazone, ce n'est pas son efficacité, réelle, mais la place qui lui
a été accordée dans la stratégie thérapeutique contre le diabète". Pour le
diabétologue, c'est une erreur d'avoir voulu inclure ce nouveau médicament
dans le traitement précoce, même en association à des antidiabétiques plus
anciens.
Faudrait-il attendre les résultats d'études évaluant leurs effets sur la
morbidité et la mortalité à long terme avant d'autoriser de nouveaux
médicaments ? Pour les industriels, ce serait condamner des innovations
thérapeutiques à des retards de plusieurs années. Pour le professeur
Grimaldi, la logique serait de "réserver dans un premier temps les
nouveaux médicaments aux situations d'échec des traitements classiques et
d'attendre les résultats des études sur la morbidité et la mortalité avant
d'envisager de commencer un traitement par ces nouvelles molécules".
En contrepartie, il serait normal que le financement des études sur la
sécurité à long terme ne soit plus exclusivement privé, mais également
public. Les recherches seraient alors sans doute mieux surveillées. Le
diabétologue déplore en effet qu'actuellement ces études soient conçues
"en fonction de la stratégie des laboratoires, par exemple l'utilisation
du produit en bithérapie, et que cela détermine les indications reconnues
par les agences de régulation".
Paul Benkimoun
Article paru dans l'édition du 11.09.10