Mpox : comment le tecovirimat a pu être prescrit à des malades en
l’absence de preuve de son efficacité
Trois études ont conclu que le traitement, dont l’efficacité n’avait
été démontrée que dans les modèles animaux, n’accélérait pas la
disparition des lésions provoquées par le virus monkeypox.
Par Catherine Mary
Publié le 16 septembre 2025 à 06h30, modifié le 16 septembre 2025 à 14h14
Un flacon de Tecovirimat, utilisé pour le traitement de la mpox, à New
York, le 19 juillet 2022. YUKI IWAMURA / AFP
Peut-on encore « sauver le soldat tecovirimat ? », s’interrogeait par
téléphone, fin 2024, l’épidémiologiste Antoine Flahault, professeur de
santé publique à l’Institut de santé globale de l’Université de
Genève, au sujet de ce médicament sur lequel l’Organisation mondiale
de la santé a misé en 2022 pour juguler les flambées épidémiques du
virus monkeypox. La réponse est tombée avec la présentation, lors de
la 13e conférence de l’International AIDS Society à Kigali, en
juillet, des résultats négatifs d’un essai randomisé contre placebo
lancé en 2022 par l’Agence nationale de recherche sur le sida-Maladies
infectieuses émergentes (ANRS-MIE). Comparant l’efficacité du
médicament à celle d’un placebo chez 420 adultes atteints de formes
modérées de l’infection au virus monkeypox, ils montrent en effet,
pour la troisième fois, que le tecovirimat n’accélère pas la
disparition des lésions provoquées par le virus.
Ainsi se clôt une séquence entre hésitations et espoirs, entamée en
août 2024, avec l’annonce par l’agence américaine de recherche
médicale (National Institutes of Health, NIH) de résultats similaires
obtenus lors d’un essai clinique mené en République démocratique du
Congo chez des patients infectés par le virus monkeypox de clade 1,
une des deux grandes familles génétiques du virus.
Malgré leurs doutes, les spécialistes avaient alors gardé espoir. Les
études avaient été menées dans un pays où l’accès entravé aux soins
compromet les conditions d’administration du médicament et où le virus
de clade 1 est associé à des formes plus sévères que le virus de clade
2 circulant dans les pays du Nord. Mais, en décembre 2024, le NIH a
annoncé de nouveau des résultats concernant l’absence d’efficacité sur
la guérison des lésions, obtenus lors d’une étude clinique menée dans
plusieurs pays, dont les Etats-Unis, la Thaïlande et le Japon. Les
résultats présentés à Kigali les confirment.
Cette séquence est venue rappeler cruellement aux chercheurs un
principe fondamental de la médecine fondée sur les preuves : seuls les
essais cliniques randomisés contre placebo, où l’on compare l’effet
d’un médicament à celui d’un placebo, permettent de déterminer son
efficacité et son innocuité. Car, dans le monde des spécialistes de la
santé planétaire, on s’était laissé bercer par l’idée qu’il était
possible de s’en passer dans le cas du tecovirimat, dont l’efficacité
n’avait été démontrée que dans les modèles animaux. Pour certains,
cela était suffisant, et l’on parviendrait bien à tirer des
informations des usages compassionnels du médicament autorisés aux
Etats-Unis à partir de 2022 pour les personnes les plus sévèrement
atteintes par le virus.
Une maladie « négligée »
De quoi délier les langues au sujet des maladies négligées qui privent
les populations des pays du Sud de politiques sanitaires pour les
combattre, et aussi, par conséquent, celles des pays du Nord de
traitements et de vaccins, lorsqu’elles sont touchées à leur tour. «
Le tecovirimat a été développé contre la variole humaine et, jusqu’à
la propagation mondiale de la mpox en 2022, ce virus ne comptait pas.
Les études n’ont été lancées que lorsque le virus s’est propagé aux
pays occidentaux », dénonce Pablo Guardado-Calvo, de l’Institut
Pasteur. « On est tous d’accord sur le fait que la maladie était
négligée malgré les épidémies récurrentes en Afrique. Il a fallu
attendre 2022 pour que le NIH lance le premier essai clinique testant
le tecovirimat contre la mpox. C’est beaucoup trop tard, par rapport
aux signaux d’alerte d’une menace pandémique par ce virus, reconnaît
le directeur de l’ANRS-MIE, Yazdan Yazdanpanah. C’est une anomalie
dont la responsabilité est collective. »
« En 2018, on aurait dû lancer un essai clinique, mais les pays du Sud
sont dépendants de miettes qu’on a bien voulu leur donner sous la
table, confie Antoine Flahault. A cette époque, il y avait une vraie
préoccupation de la part des experts de la santé mondiale et, au
Nigeria, où sévissait une épidémie de mpox, des chercheurs ont tenté
d’attirer l’attention. »
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prochaines épidémies sont connus mais négligés
Pour comprendre cette déroute, il faut se plonger dans le
développement acrobatique du tecovirimat, financé notamment par la
Biomedical Advanced Research and Development Authority (Barda), créée
en 2006 par le gouvernement des Etats-Unis. Elle a pour mission de
financer le développement et l’achat de produits pharmaceutiques en
prévision d’attaques bioterroristes ou contre des maladies émergentes,
dues à des agents tels que l’anthrax, le virus Zika, le virus H5N1 de
la grippe aviaire ou encore la variole humaine. Les autorités
américaines soupçonnent, en effet, l’existence de stocks non
référencés du virus responsable de cette dernière, qu’il est également
possible de recréer par voie de synthèse.
Une jeune femme atteinte de Mpox à l’hôpital Kavumu, en République
démocratique du Congo, le 29 août 2024. ARLETTE BASHIZI / REUTERS
La recherche a débuté au sein d’un consortium rassemblant plusieurs
laboratoires de recherche universitaire, ainsi que les sociétés de
biotechnologie SIGA et ViroPharma, avec la molécule ST-246, choisie
parmi 759 molécules présélectionnées. Celle-ci a été retenue pour sa
puissante capacité à inhiber in vitro l’activité de différents virus
de la famille orthopox, à laquelle appartiennent le virus monkeypox,
celui de la vaccine et ceux de la variole humaine et du lapin. Elle
cible une protéine de surface nommée « VP37 », qui leur est commune.
Le développement a ensuite été mené par la société SIGA. Le potentiel
thérapeutique de ST-246 a d’abord été confirmé dans des modèles
animaux de différents virus orthopox. Puis est venue la phase de
développement, en vue d’une autorisation par la Food and Drug
Administration (FDA). Avec une particularité spécifique aux biomenaces
: l’application d’une règle d’exception adoptée en 2002 par la FDA,
l’animal rule. Elle permet le développement de produits
pharmaceutiques sur la base d’études menées uniquement chez l’animal,
lorsque l’efficacité ne peut pas être testée chez l’homme. C’est le
cas pour la variole humaine, qui a disparu de la population humaine.
Recours à des modèles d’infection
Ce virus étant spécifique à l’espèce humaine, les chercheurs ne
disposent d’aucun modèle animal pour en mimer les symptômes. D’où le
recours à deux modèles d’infection par d’autres virus orthopox : le
macaque, infecté par le monkeypox, et le lapin, touché par la variole
lapine. Une étude a ainsi permis de démontrer l’efficacité du
tecovirimat selon les critères de l’animal rule en comparant le taux
de survie chez des animaux contaminés par des doses létales de virus,
traités ou non par ce médicament.
L’innocuité du médicament a également été démontrée chez 359 adultes,
et les résultats publiés en 2018 dans la revue New England Journal of
Medicine (NEJM) ont ouvert la voie à son autorisation par la FDA
contre la variole humaine. Le gouvernement américain a constitué, dans
la foulée, un stock de 2 millions de doses administrables par voie
orale, en cas d’attaque bioterroriste.
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A cette époque, le médicament aurait pu être développé aussi contre la
mpox, en menant des essais cliniques chez l’être humain. « En plus
d’être des menaces bioterroristes, plusieurs maladies aux virus pox
sont également endémiques dans les pays en développement, où il y a un
besoin réel de ces médicaments, reconnaissaient, dès 2008, deux
chercheurs de la société SIGA dans un article publié dans la revue
Antiviral Research, en citant la mpox. Malheureusement, ces pays ne
peuvent pas les payer, et l’industrie des biotechnologies ne peut pas
les fournir gratuitement », poursuivaient-ils. Nommant « la vallée de
la mort » les phases du développement clinique, incluant la phase III
particulièrement coûteuse, ils y défendent l’idée que les études chez
l’animal peuvent fournir des données d’efficacité. « La difficulté
réside dans la capacité des scientifiques à récapituler la maladie
humaine chez l’animal, à déterminer les bons paramètres pour suivre
l’action du virus », précisent-ils.
La recherche clinique contre le virus monkeypox resta donc dans les
limbes malgré les rares voix qui s’élevèrent pour interpeller sur la
nécessité de rendre le médicament accessible contre le mpox en
Afrique, telle que celle de Robert Colebunders, de l’Institut de santé
globale d’Anvers, dans une lettre dans le NEJM en 2018. « A l’époque,
j’avais des collaborateurs en République démocratique du Congo avec
lesquels j’avais mené une étude épidémiologique sur la mpox. Ma lettre
était un appel pour mener des recherches plus approfondies avec ce
médicament, mais personne n’a réagi », se souvient-il.
« Sur une corde raide »
Sans surprise, le pari hasardeux sur les informations issues des
usages compassionnels s’est révélé perdant. En septembre 2024, les
résultats d’une étude parus dans le NEJM avaient rappelé qu’aucune
information sur son efficacité et sa tolérance ne pouvait en être
déduite. L’enquête portait sur les données de plus de 7 000 patients
ayant eu accès au médicament dans ces conditions de dernier recours.
« Il est un peu ironique de constater que les modèles animaux de la
mpox ont permis l’autorisation du tecovirimat contre la variole
humaine, mais pas contre la mpox [aux Etats-Unis], commentaient les
signataires d’un éditorial du NEJM à la suite de cette publication. Il
est donc d’une importance critique de lancer des essais cliniques
robustes et éthiquement solides pour les produits en cours
d’évaluation, comme une part intégrante de la réponse aux épidémies.
C’est la voie optimale pour pouvoir obtenir des contre-mesures
efficaces pour le plus grand nombre d’individus et dans les délais les
plus courts », cinglaient-ils.
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génétiques d’un virus engagé dans un « combat avec l’homme »
Le lobbying de la société SIGA a-t-il joué un rôle ? Sur son site
Internet, la firme continue de miser sur son médicament en s’appuyant
sur la légitimité conférée par son autorisation par plusieurs agences,
dont l’Agence européenne du médicament. Elle tait les résultats
d’efficacité chez l’humain qui compromettent son avenir, tout en
louant le caractère innovant du recours à l’animal rule.
Deux visions de la recherche sur les preuves de l’efficacité d’un
médicament semblent désormais s’affronter. « Il nous a fallu un
certain courage pour aller au bout des essais cliniques coûteux chez
l’être humain, alors que, pour certaines et certains, les usages
compassionnels auraient suffi, défend Alexandra Calmy, de l’université
de Genève. Nous avançons sur une corde raide : la science est attaquée
de toutes parts et il devient difficile de défendre la médecine fondée
sur les preuves. Or, la science est inséparable de son environnement
politique, mais aussi social, économique, institutionnel et culturel.
»
Mis à jour le 16 septembre à 14 h 14 : Nous avions indiqué par erreur
qu’Antoine Flahault était professeur à l’Université Paris Cité,
fonction qu’il n’exercera qu’à partir du 1er octobre.
Catherine Mary