C difficile: рекомендации по диагностике, лечению и профилактике
David A. Johnson, доктор медицины
31 май, 2013
Здравствуйте. Я доктор Дэвид Джонсон, профессор медицины и главный
гастроэнтеролог Медицинской школы Восточной Виргинии в Норфолке, штат
Вирджиния.
Clostridium difficile стало ведущей нозокомиальной инфекцией и причиной
смертности в Соединенных Штатах.
Он затрагивает и стационарных и амбулаторных пациентов.
Экономический ущерб от этой болезни в прошлом году оценивался в 3,2
миллиарда долларов.
Это очень своевременно, что Американская коллегия гастроэнтерологов, во
главе с доктором Christina Surawicz, недавно опубликовали рекомендации по
диагностике и лечению C difficile инфекции.
Я хотел, бы изложить перспективы и важные моменты всего этого с моей точки
зрения.
Анализы и диагностика
C difficile не является какой-то необычной бактериальной колонией.
Подсчитано, что этой инфекцией колонизированы 5-15% здоровых взрослых и
более 80% новорожденных.
И в целом по населению, колонизированы 50-60% всех пациентов.
Опять же, C difficile не является патогенным во всех случаях.
Американская коллегия гастроэнтерологов говорит, что мы должны обследовать
на C difficile только людей с диареей, и это очень важный пункт.
У тех у кого имеется кишечная непроходимость или другие причины
препятствующие экскреции, то возможно применение ректального тампона, но в
действительности не следует искать C difficile у пациентов без диареи.
Это важная отправная точка.
Другой пункт - это не следует лечить пациентов после лечения, когда диарея
проходит.
Я часто наблюдаю, когда пациент был пролечен и потом назначается лечение на
эрадикацию микроорганизма, когда на самом деле это может быть комменсальный
микроорганизм, если у пациента нет диареи.
Теперь поговорим от диагностике.
За последние десять лет или около того, диагноз устанавливался
обследованием на токсины А и В и ИФА (иммуноферментный анализ).
Эти анализы не имеют достаточную чувствительность, которая нужна для
диагностики.
Чувствительность и специфичность была усилена за счете введения 2 видов
обследования.
Одним из них является обследование кала на глутаматдегидрогеназу (ГДГ).
Этот анализ очень чувствительный, но не такой специфичный, каким бы мы его
хотели видеть.
Тем не менее, анализ ГДГ (глутаматдегидрогеназы) является важным анализом,
потому ГДГ образуется в большом количестве C difficile, хотя не только
токсигенными штаммами, но и нетоксигенными.
Следовательно, его специфичность не может быть явной, но этот анализ
показывает активность заболевания.
Этот анализ становится первым анализом для пациентов, когда мы пытаемся
судить о диагнозе C difficile.
Второй анализ - это тест аплификации нуклеиновых кислот.
Этот анализ также делается с калом, и очень специфичный
высокочувствительный тест.
Если ваша больница позволяет вам делать сразу этот анализ (тест), то это
конечно стратегия, и не могут быть аргументы против.
Но с точки зрения расходов, в большинстве больниц пользуются 2-х или
3-шаговым алгоритмом.
Сперва, пациенты начинают получать лечение и проводиться анализ на ГДГ
(глутаматдегидрогеназу).
Если этот тест (анализ на ГДГ) положительный, то проводиться ИФА.
Если ИФА не согласуется ГДГ-тестом, тогда делается третий шаг - тест
амплификации нуклеиновых кислот.
Можно было бы аргументировать вашу правоту, если бы вы пропустили ИФА и
перешли сразу на тест амплификации нуклеиновых кислот.
Но это вопрос стоимости и остается на ваше усмотрение.
И на это вы должны смотреть со стороны возможностей вашей больницы.
В рекомендациях, что я думаю, что является очень оптимистичным, это то, что
повторное обследование на C difficile не рекомендуется после одного
отрицательного результата.
Я вижу пациентов, которые находятся в изоляции и членов их семей, одетых
как ?лимоны?, в защитной одежде в ихних палатах.
И если первый анализ отрицательный, у вас менее, чем 5% шансов иметь
положительный результат даже при ИФА.
Если вы увеличили чувствительность обследований за счет ГДГ-анализа и в
последующем провели либо ИФА, либо тест амплификации нуклеиновых кислот, то
одного обследования должно быть достаточно.
И это конец игры.
Лечение
Рекомендации по лечению основываются на тяжести заболевания.
Американская коллегия гастроэнтерологов в практических рекомендациях делить
заболевание на формы от легкой до умеренной, на тяжелую и критически
тяжелую.
Тяжесть заболевания определяют на основании разных клинических параметров.
Я не собираюсь детализировать все это, и предлагаю вам прочесть эти
рекомендации.
Формы от легкой до умеренной определяются в некоторой степени интуитивно.
Эти пациенты должны получать ванкомицин в качестве препарата второй линии,
а не первой.
Рекомендуется метронидазол по 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней.
Акцент делается на 10 дней.
Но я вижу, что большинство людей получают лечение в течение 14 дней.
Не имеется абсолютно никаких доказательств в контролируемых клинических
испытаниях, что эти дополнительные 4 дня дают какую-то разницу.
В данном случае рекомендуется лечение в течение 10 дней.
Я считаю, что все еще трудным прием препарата пациентами, хотя конечно это
и не 4 раза в день.
Альтернативным препаратом, который, очевидно не препарат для старта,
является ванкомицин.
Дозировка должна составлять по 125 мг 4 раза в день в течение 10 дней.
Это очень дорогой препарат.
Средняя цена, если бы берете коммерческие капсулы, составляет 70-100
долларов в день и это в течение 10 дней.
Это очень дорого.
Если у вас нет рецептурной аптеки, которая может изготовить капсулы из
внутривенной формы.
Тогда снижается цена до одного доллара за одну капсулу.
Это все легко изготавливается и рецептурные аптеки могут сотрудничать с
вами.
При принятии решения о лечении ванкомицином может возникнуть вопрос о
развитии ванкомицин-резистентных Enterococcus (VRE).
Возможность развития VRE была рассмотрена, изучена и оценена, даже у
пациентов, получавших только метронидазол.
Таким образом, это не большая проблема, и вероятность этого такая же, как
развитие резистентности у других микроорганизмов.
При умеренных и тяжелых формах, пациенты чаще всего госпитализируются.
Их следует лечить ванкомицином по 125 мг 4 раза в день.
И если у пациентов тяжелая форма заболевания - уровень лейкоцитов более
30.0000, имеется гипоальбунемия или имеется кишечная непроходимость, то
потребуется более агрессивное лечение.
Тяжелым пациентам рекомендуется оральный ванкомицин и внутривенный
метронидазол (по 500 мг 3 раза в сутки).
Если состояние пациентов достаточно тяжелое для нахождения в отделении
реанимации и интенсивной терапии, где они могут получать вазопрессоры,
имеется непроходимость, или тяжелое гипердинамическое состояние, связанное
с C difficile, то дозы ванкомицина увеличиваются, и они получают по 500 мг,
орально, 4 раза в день.
Они могут получать ванкомицин в клизмах, также по 500 мг в 500 мл
физиологического растворе натрия хлорида 4 раза в день.
Опять же, это для пациентов, с тяжелой кишечной непроходимостью и парезом
толстого кишечника.
Они получают ванкомицин в сочетании с внутривенным метронидазолом.
Когда мы говорим о разных дозах ванкомицина то есть о 125 мг и о 500 мг, то
также имеется в виду и значительная разница в стоимости.
Но фекальная концентрация ванкомицина при 125 мг, назначенная с целью
эрадикации C difficile, примерно в 10 раз больше минимальной ингибирующей
концентрации.
Таким образом, в рекомендациях сказано, что у вас нет необходимости все
время выдвигать дозу 500 мг.
Также рассмотрена группа фидаксомицина.
Этот препарат был выпущен в мае 2011 года и в настоящее время продвигается
как альтернатива ванкомицину.
Препарат, в частности, предлагают для использования при рефрактерности или
резистентности ванкомицина к C difficile , что может быть крайне редко.
И я бы нашел интересным механизмы этой резистентности.
С таким же успехом у пациента может развиться резистентность к
фидаксомицину.
На сегодняшний день нет исследований о ванкомицин-резистентных пациентах.
Общество не поддерживает использование фидаксомицина в качестве
альтернативного препарата.
Рекомендуется, чтобы пациенты получали лечение ванкомицином.
Повторное заболевание и другие виды лечения
Повторное заболевание C difficile-инфекцией бывает очень часто.
Если у вас был эпизод C difficile - инфекции, вероятность повторного
заболевания составляет около 20-25%.
После 2 эпизодов вероятность повышается до 40%, и после 3 эпизодов
вероятность повторного заболевания более 60%.
При повторном заболевании рекомендуется лечение тем же препаратом, который
использовался первоначально.
В зависимости от того чем первоначально пациент был пролечен, ванкомицином
или метронидазолом, то опять повторно должен быть пролечен тем же курсом.
Если повторное заболевание происходит во второй раз или инфекция протекает
тяжело, тогда дается ванкомицин с последующим pulse dosing.
Ванкомицин дается по 125 мг 4 раза в день в течение 10 дней и вдогонку
дается 10 дополнительных доз по 125 мг.
Это и есть pulse dosing.
Если повторное заболевание происходит в третий раз, делается то же самое,
что и во второй раз.
В том случае, если повторное заболевание происходит более 3 раз, то следует
рассматривать фекальную трансплантацию микрофлоры.
Это только что было утверждено в FDA в качестве одного из вариантов лечения
на открытом семинаре, который состоялся 2 мая.
И FDA издал официальный документ и там сказано, если вы делаете фекальную
трансплантацию микрофлоры, то взамен вы должны провести исследование по
применению нового препарата (IND - investigational new drug).
Это означает, (если вы собираетесь проводить фекальную трансплантацию
микрофлоры), то у вас должна быть заявка-ходатайство в FDA.
Они говорят, что процесс ходатайства будет быстрым, но опять таки, это
ставить палки в колеса многим из нас в клинической медицине, кто борется с
C difficile-инфекцией, которая может быть весьма тяжелой (токсичной).
Так знайте об этом.
Как насчет добавок микрофлоры?
То есть роли пробиотиков.
Данных о выгоде назначения пробиотиков очень мало.
В самом деле, казалось бы, выгода от пробиотиков было в 1 исследовании с
применением Saccharomyces boulardii, но там было много стратификации и
предвзятости, и оно не соответствовало правилам доказательности, которое
включено в настоящие рекомендации.
Фактически, эти рекомендации говорят о других данных (о другом
исследовании), которые были в исследованиях Lactobacillus, показавших
снижение антибиотик-ассоциированной диареи, но не C difficile-инфекции, и
эти препараты не сыграли свою роль в качестве вспомогательного средства для
ускоренной элиминации и профилактической пользы от повторного C
difficile-инфекции.
Это может быть шокирующим для некоторых из вас.
Многие назначают пробиотики Florastor?.
Если вы назначаете эти средства, пожалуйста не назначайте их стационарным
пациентам, в особенности если у них имеются центральные катетеры или
ослабленный иммунитет.
Имеются случаи диссеминированной фунгемии, связанные с этим.
Вообще, я думаю, что вы должны быть очень осторожны, когда собираетесь
назначать пробиотики.
Имеются некоторые данные о попытках применения внутривенного
иммуноглобулина.
Нет данных для использования их, и текущие рекомендации достаточно строги,
чтобы перейти на эту линию.
Гигиена и профилактика
Последний вопрос - это гигиена этих пациентов.
В рекомендациях много говориться от гигиене в палатах госпитализированных
пациентов.
Чего не хватает, так это разъяснение домашней гигиены.
Когда эти пациенты выписываются из больницы или лечатся амбулаторно, они у
себя дома.
Им следует постоянно чистить свои ванные комнаты.
Все поверхности должны очищаться хлоркой или эквивалентным средством.
C difficile может сохраняться в этих поверхностях неделями.
Это происходит, когда пациенты смывают унитаз и при этом происходит
аэрозолизация предметов вокруг.
Это то, чего называют ?микробиологией зубной щетки?.
Исследования, в действительности, показали нахождение ?фекальных?
микроорганизмов на зубных щетках.
Я рекомендую всем своим пациентам чистить свои ванные комнаты очень
тщательно.
Я также рекомендую своим пациентам не пользоваться зубной щеткой.
Я думаю, что это важно, когда мы говорим о предотвращении повторного
заболевания.
Заключительное слово
Диагностика, лечение и профилактика C difficile-инфекции - это сложный
процесс. У нас много новой информации.
Мое мнение, что рекомендации Американской коллегии гастроэнтерологов
исключительно конкретны, насколько возможно.
Все их рекомендации доказательно градуированны, так как говориться о
совокупности доказательств и силе доказательств, подтверждающих эти
рекомендации.
Я призывают всех и каждого из вас провести здоровую ревизию вашего взгляда
на план лечения и диагностической тактики при C difficile-инфекции.
Надеюсь, что это все было полезным для вас.
Я с нетерпением жду возможностей, обсуждать с вами будущие темы.
Еще раз, спасибо за внимание.
References
1.
Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for diagnosis,
treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J
Gastroenterol. 2013;108:478-498.
Abstract<http://www.medscape.com/medline/abstract/23439232>
2.
US Food and Drug Administration. Public Workshop: Fecal Microbiota for
Transplantation.
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/NewsEvents/WorkshopsMeetingsConferences/ucm341643.htmAccessed
May 23, 2013.
3.
American Gastroenterological Association. AGA confirms IND is required
for fecal microbiota transplantation.
http://www.gastro.org/advocacy-regulation/regulatory-issues/fecal-microbiota-transplant/aga-confirms-ind-is-required-for-fecal-microbiota-transplantationAccessed
May 23, 2013.
4.
US Food and Drug Administration. IND Forms and Instructions.
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/ucm071073.htmAccessed
May 13, 2013.
5.
McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomized
placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with
standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA.
1994;271:1913-1918.
Abstract<http://www.medscape.com/medline/abstract/8201735>
6.
Pochapin M. The effect of probiotics on Clostridium difficile diarrhea.
Am J Gastroenterol. 2000;95(1 Suppl):S11-S13.
7.
Lawrence SJ, Korzenik JR, Mundy LM. Probiotics for recurrent Clostridium
difficile disease. J Med Microbiol. 2005;54:905-906.
Abstract<http://www.medscape.com/medline/abstract/16091446>
Ссылка на источник перевода: http://www.medscape.com/viewarticle/804729_1
Перевел Ruslan Mag. Дата перевода: 17.06.2013.