FDA одобряет: dabrafenib и trametinib для метастатической меланомы
[Можем ли мы доверять FDA? Смотрите следующее сообщение. Ваш модератор ЛЕ]
Автор новостей: Zosia Chustecka
Автор НМО-тестов: Laurie Barclay, доктор медицины
Клинический контекст
Меланома является лидирующей причиной смерти среди кожных заболеваний.
Примерно в половине случаев меланома возникает из-за того в клетках кожи
происходит мутация в гене BRAF.
Dabrafenib действует в качестве ингибитора BRAF, тогда как trametinib
является ингибитором митоген-активированной, внеклеточной
сигнал-регулируемой киназы (mitogen-activated, extracellular
signal-regulated kinase inhibitor - MEK inhibitor)).
Помимо утверждения dabrafenib и trametinib для лечения метастатической
меланомы, ассоциированной с мутациями в V600E и V600K BRAF, Управление по
контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) также
утвердило тест систему THxID BRAF для обнаружения мутации V600E или V600K
BRAF в клетках меланомы.
Синопсис и перспективы
Два новых препарата одобрены FDA для применения у определенных пациентов с
метастатической и неоперабельной меланомой с одновременным утверждением
диагностического теста для выявления пациентов, подходящих для лечения.
Новые препараты, dabrafenib (Tafinalar) и trametinib (Mekinist), являются
оральными таблетками, но они несколько отличимы по механизму действия.
Dabrafenib действует как ингибитор BRAF и одобрен для использования у
пациентов с меланомой, у которых опухоль обусловлена генной мутацией BRAF
V600E.
Этот препарат рассматривают в качестве следующего поколения препаратов, но
он относится к тому же классу как и первый ингибитор BRAF, vemurafenib
(Zelboraf), который уже достиг рынк.
Trametinib имеет сходство, но и в то же время имеет несколько иной механизм
действия, как ингибитор MEK (mitogen-activated, extracellular
signal-regulated kinase inhibitor).
Это первый утвержденный препарат в этом классе и показанный для применения
у пациентов, у которых опухоль происходит из-за BRAF V600E или V600K генных
мутаций.
В своем утвердительном заявлении FDA отмечает, что около половины всех
меланом, имеют мутацию гена BRAF.
Наряду с новыми препаратами, агентство также утвердило новую генетическую
тест-систему THxID BRAF, в качестве сопроводительной диагностической
возможности, которая будет помогать в выявлении мутаций V600E и V600K в
гене BRAF клеток меланомы.
FDA отмечает, что меланом является лидирующей причиной смертности среди
кожных заболеваний.
По оценке Национального Института Рака в 2013 году у 76690 американцев
будет диагностирована меланома и 9480 умрут из-за этого заболевания.
Данные клинических исследований
Dabrafenib был утвержден на основании данных из 3 фазы испытания BREAK,
проведенных у 250 пациентов, ранее не леченных, с генной мутацией меланомы
BRAF V600.
Испытание показало, что у этих пациентов, dabrafenib достоверно улучшает
среднюю выживаемость, без прогрессирования по сравнению с химиотерапией
дакарбазином (5,1 против 2,7 месяцев; P < .0001).
Результаты были опубликованы
<http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)60868-X/abstract>в
июле 2012 года в журнале "The Lancet" (2012;380:358-365).
FDA отмечает, что большинство серьезных побочных эффектов у пациентов,
получающих dabrafenib, о которых сообщалось, включали в себя повышенный
риск по развитию плоскоклеточного рака кожи, лихорадочных состояний,
которые могут осложняться артериальной гипотензией, тяжелыми ознобами,
дегидратацией, почечной недостаточностью, и повышение уровня сахара в
крови, требующее назначение препаратов от диабета или изменения в схемах
лечения у пациентов, получающих препараты от диабета.
Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов, получающих dabrafenib,
были гиперкератоз, головная боль, лихорадка, боли в суставах,
доброкачественные опухоли кожи, выпадение волос и ладонно-подошвенный
синдром.
"Стержневым" исследованием для trametinib было исследование METRIC, которое
имело небольшое отличие, оно проводилось у 322 пациентов, которых уже ранее
пытались лечить химиотерапией.
В этом исследовании, по сравнению с химиотерапией, trametinib достоверно
улучшал выживаемость без прогрессирования заболевания, и также общую
продолжительность выживания.
Эти результаты были
опубликованы<http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1203421>12 июля
2012 года, в журнале New England Journal of Medicine
(2012;367:107-114).
FDA отмечает, что наиболее серьезными побочными эффектами у пациентов,
получающих trametinib, о которых сообщалось, были сердечная
недостаточность, воспаление легких, кожные инфекции и потеря зрения.
Частыми побочными эффектами были сыпь, диарея, отеки тканей (периферические
отеки) и кожные нарывы, напоминающие акне.
Также агентство отметило, что женщины детородного возраста должны быть
осведомлены, что dabrafenib и trametinib обладают потенциальным вредом для
плода.
Мужчины и женщины также должны быть осведомлены, что оба препарата могут
привести к бесплодию.
Ведется изучение комбинации
FDA подчеркивает, что dabrafenib и trametinib утверждены для использования
в монотерапии, а не для комбинированной терапии.
Однако, есть большой интерес со стороны клиницистов в одновременном
использовании обеих препаратов, и в действительности производитель в
настоящее время проводит испытания комбинации.
Предварительные результаты клинических испытаний комбинации показывают, что
использование обеих препаратов одновременно приводило к уменьшению
токсичности, в особенности к меньшему количеству вторичного рака кожи, чем
использование одного vemurafenib.
3 фаза испытаний (известная, как COMBI-AD) в настоящее время проводиться в
комбинации dabrafenib и trametinib у пациентов с BRAF V600-меланомой,
которая была полностью удалена хирургическим путем.
Такие пациенты имеют высокий риск рецидива и комбинация этих препаратов
проходит испытания, чтобы выявлит, может ли эта комбинация отсрочить или
предотвратить рецидив меланомы.
Проблема: ответ недолговечен
Новый препарат dabrafenib кажется похожим на уже продаваемый vemurafenib,
но имеются важные отличия между 2 ингибиторами BRAF в профилях по
токсичности, отмечает Kim Margolin, доктор медицины, из альянса центра Рака
Сиэтла в Вашингтоне, в комментариях в недавнем видеоблоге "Medscape".
Доктор Margolin отметил, что токсичность для кожи, в частности,
возникновение низкодифференцированного плоскоклеточного рака и
кератоакантомы, которое было у значительного числа пациентов, принимающих
vemurafenib, кажется весьма необычным по сравнению с dabrafenib.
Тем не менее, системная "гипертермическая реакция", которая почти никогда
не выявлялось при использовании vemurafenib, была выявлена у значительной
части пациентов, принимающих dabrafenib.
Она добавляет, что "мы еще не знаем механизмы этих различий и какое
количество препарата достигает цели в зависимости от доставки и формы для
каждого из этих пероральных препаратов".
Однако, большущей проблемой с ингибиторами BRAF, в лечении меланомы,
является отсутствие долгосрочного ответа: эти препараты "как правило
работают в среднем от 5 до 6 месяцев", отмечает доктор Margolin.
Что делать, когда пациентам уже не помогают эти препараты, это остается
сложной задачей, добавила она.
В конечном счете, комбинированная терапия ингибиторов BRAF (таких как
vemurafenib или dabrafenib) с ингибиторами MEK (таким как trametinib)
вероятнее всего станет наиболее ценным для улучшения и продления
результатов", исходя из комментария доктора Margolin, в прошлом году.
Более подробная информация о dabrafenib и trametinib при метастатической
меланоме доступна на веб-сайте FDA.
Клиническое значение
- FDA одобрило 2 новых оральных препарата для применения у определенных
пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой. Dabrafenib
утвержден для использования у пациентов, меланома которых выражается в
генной мутации BRAF V600E. Trametinib показан для применения у пациентов
меланома которых выражается в генных мутациях BRAF V600E или V600K.
- 3 фаза испытаний BREAK показало, что у пациентов с BRAF
V600-положительной генной мутацией метастатической меланомы, ранее не
леченных, dabrafenib достоверно улучшает среднюю продолжительность
выживаемости, без прогрессирования по сравнению с химиотерапией
дакарбазином. В испытаниях METRIC, у пациентов, которые ранее уже получали
химиотерапию, trametinib достоверно улучшал выживаемость без
прогрессирования и общую продолжительность выживаемости.
- Оба препарата dabrafenib и trametinib имеют потенциальный вред для плода
и возможность развития бесплодия. У пациентов, получающих dabrafenib,
наиболее тяжелыми побочными эффектами были повышенный риск по развитию
плоскоклеточного рака кожи, лихорадочные состояния, которые могли
осложняться гипотензией, тяжелым ознобом, дегидратацией, почечной
недостаточностью, и повышение уровня глюкозы в крови, требующей назначение
препаратов от диабета, или изменение схем лечения у пациентов, уже
получающих препараты от диабета. У пациентов, получающих trametinib,
наиболее серьезными побочными эффектами были сердечная недостаточность,
воспаление легких, кожные инфекции и потеря зрения.
Источник перевода: http://www.medscape.org/viewarticle/805121
Перевод Ruslan Mag (Ruslan Dzhukaev,an infectious diseases doctor, a
clinical pharmacologist, Kislovodsk Hospital for Infectious Diseases). Дата
перевода: 28.07.2013.
Ссылка на параллельный перевод:
https://sites.google.com/site/supersunnyway/home/skacat
Ссылка на полный перевод: http://clinpharmbook.ru/blogs/