Утверждение FDA: Bedaquiline брошен на рынок для лечения устойчивого
туберкулеза
Автор новостей: Laurie Barclay, доктор медицины
Клинический контекст
Инфицирование микобактериями туберкулеза вызывает туберкулез (ТБ), который
ответственен за значительную часть заболеваемости и смертности во всем мире.
Механизм передачи инфекции воздушно-капельный, и инфекция главным образом
поражает легкие, но дополнительно могут вовлекаться другие органы, такие
как мозг и почки.
По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний Соединенных Штатов,
случаев туберкулеза 2011 году в США было 10528, а в мире около 9
миллионов.
Туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) считается
туберкулез устойчивый к изониазиду и рафампину.
Bedaquiline является первым противотуберкулезным препаратом с тех пор как
был введен рифампин в 1970 году и первым препаратом одобренным для лечения
туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ).
Механизм действия препарата заключается в ингибировании энзима,
ответственного за деление микобактерии туберкулеза и последующего
распространения.
Синопсис исследования и перспективы
К концу прошлого года, bedaquiline (Sirturo) стал первый препаратом,
одобренным FDA для использования в составе схемы комбинированной терапии
МЛТ-ТБ, когда другие препараты не доступны. По определению, МЛУ-ТБ - это
туберкулез устойчивый к изониазиду и рифампину.
На упаковке имеется предостережение (boxed warning), отмечающее риск
удлинения интервала QT и смерти.
Ускоренное одобрение FDA базировалось на 2 фазе испытаний об эффективности
и данных по безопасности, потому что в настоящее время имеется мало
терапевтических возможностей для лечения МЛУ-ТБ, и также существует
неудовлетворенная потребность в новых препаратах.
В дополнение к ускоренному рассмотрению, bedaquiline был предоставлен в
FDA, для ускоренного приоритетного рассмотрения, как "орфанный" препарат
(orphan-product).
Ускоренное рассмотрение позволяет пациентам получить более ранний доступ к
перспективным новым лекарствам, тогда как исследования по дополнительной
безопасности и эффективности препарата продолжаются.
Хотя консультативная группа FDA по принятию решения о утверждении
единогласно проголосовал (18 против 0) об эффективности препарата, тогда
как по безопасности голосование разделилось (11 против 7).
Поэтому FDA требует от производителя препарата выполнения 3 фазы испытаний,
в качестве условия для рассмотрения в соответствии с ускоренным
утверждением.
Во 2 фазу исследования, которая является основой утверждения FDA, в целом,
вовлекалось 440 пациентов.
Показателем эффективности была частота конверсии культуры мокроты, а не
частота клинического излечения.
Было значительное, на 33% быстрее, скорость конверсии культуры мокроты в
течение 24 недель у тех кто получал bedaquiline по сравнению с плацебо,
среднее время конверсии культуры мокроты была 83 дня против 125 дней.
В текущих открытых (неслепых, open-lable, испытания, где участники и
исследователи знают какое лечение им назначено) испытаниях, среднее время
конверсии культуры мокроты было 57 дней.
В обоих испытаниях, у более трех четвертей (79%) пациентов, получавших
bedaquiline, среднее время конверсии культуры мокроты было 24 недели.
Дозирование и введение
Bedaquiline поставляется в таблетках по 100 мг, которые должны
проглатываться целиком и запиваться водой, во время еды.
Начальная доза составляет по 400 мг один раз в день, в течение первых 2
недель, и в последующем по 200 мг 3 раза в неделю в течение 22 недель.
Предупреждение на упаковке (Boxed Warning)
FDA потребовало, чтобы на упаковке было напечатано предупреждение (boxed
warning) относительно повышенного риска удлинения QT и смерти, при лечении
этим препаратом.
Процент умерших пациентов, был статически значимо выше в группе,
получавшей bedaquiline (12,7%) по сравнению с плацебо-группой (2,5%).
Тем не мене, по меньшей мере половина этих смертей, как решили, произошло
из-за основного заболевания туберкулеза.
Предупреждения и меры предосторожности
Учитывая возможность возникновения удлинения интервала QT, пациенты,
получающие bedaquiline, должны проходить частый ЭКГ-мониторинг, в
частности, если они также получают другие препараты, имевшие связь с
удлинением интервала QT.
Прием препарата следует прекратить пациентам, у которых имеется
значительная желудочковая аритмия или, если у них QTcF интервал более 500
миллисекунд.
Другой проблемой относительно безопасности bedaquiline является
гепатотоксичность, поэтому должен быть мониторинг анализов, показывающих
функцию печени.
Пациенты, которые не придерживаются схемы лечения, могут иметь неудачный
результат лечения или развитие лекарственной устойчивости.
Побочные эффекты, о которых чаще всего сообщалось в этих клинических
испытаниях были тошнота, боли в суставах и головные боли.
Более подробная информация о утверждении
bedaquiline<http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm333695.htm>доступна
в анонсе FDA и информация
о назначении препарата<http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/204384s000lbl.pdf>размещена
в веб-сайте FDA.
Клиническое значение
- FDA утвердил bedaquiline для использования в комбинированных схемах
лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, когда
другие не препараты не доступны. В связи с неудовлетворенной потребностью в
препаратах для туберкулеза с множественной лекарственной резистентностью,
FDA одобрил bedaquiline по программе ускоренного утверждения. Одобрение
базировалось на результатах 2 фазы испытаний по эффективности и
безопасности, где суррогатной конечной точкой была конверсия культуры
мокроты, а не клиническое излечение, и FDA теперь требует от производителя
препарата выполнения подтверждающей 3 фазы испытаний.
- В плацебо-контролируемой 2 фазе испытаний, bedaquiline ассоциировался со
значительной скоростью конверсии культуры мокроты , на 33% быстрее, в
пределах 24 недель. В этом плацебо-контролируемом исследовании и открытом
(open-label) исследовании 2 фазы испытаний, приблизительно 79% пациентов,
получавших bedaquiline имели конверсию культуры мокроты к 24 неделе.
Экспертная группа FDA единогласно проголосовала в поддержку эффективности
bedaquiline.
- Предупреждение на упаковке bedaquiline (boxed warning) отмечает о
случаях смерти, принимавших этот препарат и что препарат может привести к
удлинению интервала QT. Гепатотоксичность является другой проблемой по
безопасности. В плацебо-контролируемой 2 фазе исспытаний, число смертей
было статически значимо больше в группе, получавшей bedaquiline по
сравнению с плацебо-группой.
Ссылка на источник перевода: http://www.medscape.org/viewarticle/780148
Дата перевода: 23.03.13 Перевел Ruslan Mag.Параллельный перевод по ссылке:
https://sites.google.com/site/supersunnyway/home/skacat