Рекомендации CDC, направленные на безопасность off-label-назначения
бедаквилина
Автор новостей: Лори Барклай, доктор медицины
Клинический контекст
Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) является
инфекцией, вызываемой Mycobacterium tuberculosis, резистентной как минимум
к изониазиду и рифампицину (рифампину).
По сравнению с туберкулезом,чувствительным к препаратам, при МЛУ-ТБ
смертность выше, лечение труднее, требуется 18-24 месяцев лечения 4-6
препаратами после прекращения выделения микобактерий с мокротой, и это все
несет в себе побочные токсичные эффекты.
Бедаквилин, оральный диарилхинолин, является первым в новом классе
противотуберкулезных препаратов, одобренный для лечения туберкулеза более,
чем 40 лет назад.
Новые рекомендации из Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC)
адресованы на применение бедаквилина в популяциях, в которых не проводились
клинические испытания, а именно у детей, беременных женщин или у лиц с
внелегочным МЛУ-ТБ или при другом off-label применении.
Синопсис и перспективы
В новых рекомендациях CDC говориться о бедаквилине фурамате (Sirturo),
одобренном FDA (Управлением по контролю за пищевыми продуктами и
лекарственными средствами США) и о его off-label-применении в популяциях с
МЛУ-ТБ, в которых не проводились клинические испытания.
Новые рекомендации<http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6209a1.htm?s_cid=rr6209a1_w>по
использованию этого орального диарилхинолина у детей, беременных
женщин
или лиц с внелегочным МЛУ-ТБ были опубликованы 25 октября в издании
"Morbidity and Mortality Weekly Report".
Бедаквилин является первым препаратом в новом классе противотуберкулезных
препаратов, одобренный для лечения ТБ более 4-х десятилетий назад.
Сундари Мейз, доктор медицины из Отдела по ликвидации туберкулеза
Национального центра по борьбе с ВИЧ/СПИД, вирусным гепатитами,
заболеваниями передающимися половым путем и отдела CDC по профилактике
туберкулеза и коллеги пишут, что "МЛУ-ТБ вызывается Mycobacterium
tuberculosis, который устойчив по крайней мере изониазиду и рифампицину,
двум наиболее эффективным из четырех препаратов для первой линии терапии ТБ
(двумя другими препаратами являются этамбутол и пиразинамид).
"МЛУ-ТБ (MDR TB) включает в себя подкатегорию ТБ с более широкой
лекарственной устойчивостью (XDR TB), которай является МЛУ-ТБ с
дополнительной резистентностью к любому из фторхинолонов и по меньшей мере
одному из трех инъекционных противотуберкулезных препаратов (то есть,
канамицину, капреомицину или амикацину).
МЛУ-ТБ лечиться трудно, требуя дополнительных 18-24 месяцев лечения после
отрицательного бактериологического результата культуры мокроты и со схемой
лечения, состоящей от четырех до шести препаратов с токсическими побочными
эффектами, и при этом несет в себе больше риска по смертности, чем
лекарственно-чувствительный ТБ.".
Имеется срочная необходимость в препаратах для лечения ТБ, в особенности
для лекарственно-резистентных форм.
На основе данных из 2b-фаз двух испытаний, 28 декабря, 2012 года, FDA
одобряло применение бедаквилина в соответствии с положением об утверждении
препаратов при "серьезных или угрожающих для жизни заболеваниях".
Учитывая, что нет клинических испытаний с вовлечением детей, беременных
женщин или лиц с внелегочным МЛУ-ТБ, отдел CDC по ликвидации туберкулеза
разработал рекомендации для этих популяций исходя из мнения экспертов,
доказательств из систематических обзоров и литературных источников.
Поскольку этот протокол отличается от официальных стандартов, используемых
FDA, для утверждения препаратов и сведений на упаковках (маркировках),
рекомендации не совпадают с текущей разрешительной документацией FDA для
бедаквилина.
Особые рекомендации
- Для взрослых 18 лет и старше, у которых диагностирован
лабораторно-подтвержденный легочный МЛУ-ТБ, бедаквилин должен назначаться и
использоваться под непосредственным наблюдением консультативной группы
клинических экспертов, в качестве одного из препаратов комбинированной
схемы лечения, содержащей минимум 4 препарата.
- Когда варианты лечения ограничены, можно рассматривать применение
бедаквилина для лиц с внелегочным ТБ, для детей, беременных женщин или для
лиц с ВИЧ или с другими сопутствующим состояниями в зависимости от случая.
Тем не менее, нужны дальнейшие исследования, прежде чем можно будет
рекомендовать бедаквилин для рутинного применения в этих популяциях.
- Новые рекомендации включают в себя дозировку и пути введения: по 400 мг,
ежедневно, орально, в течение 2 недель, с последующим - по 200 мг, 3 раза в
неделю в течение 22 недель, принимать внутрь во время еды.
- Если ожидаемая польза не перевешивает риски ассоциированные с
неадекватным лечением МЛУ-ТБ с одновременным применением бедаквилина с
рифамицинами или другими препаратами, индуцирующими или подавляющими
цитохром P450 3A4, то такое сочетание следует избегать.
- Если бедаквилин станет единственным эффективным противотуберкулезным
препаратам в обращении, то из-за его крайне длительного периода полураспада
может появиться приобретенная резистентность. Поэтому следует рассматривать
отмену бедаквилина за 4-5 месяцев до запланированной отмены других
препаратов схемы.
- Для отслеживания результатов лечения, побочных реакций, лабораторных
изменений, лекарственной чувствительности, развития лекарственной
резистентности, использования сопутствующих препаратов, сопутствующих
состояний, производитель препарата учредил реестр для лиц, получающих
бедаквилин.
- Клиницистам следует проводить постоянный мониторинг пациентов по
выявлению побочных реакций и также должен быть постоянный мониторинг за
клиническими исходами. Следует сообщать о предполагаемых побочных реакциях
(любом негативном событии, связанном с приемом препарата) и о серьезных
нежелательных явлениях (смерти, госпитализации, постоянной инвалидности или
о ситуации, представлявшей угрозу для жизни) производителю препарата по
телефону 1-800-526-7736, в FDA по телефону 1-800-332-1088 или онлайн
http://www.fda.gov/medwatch, и в центр CDC по чрезвычайным ситуациям по
телефону 1-770-488-7100.
MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62:1-12.
Основные моменты
- На основании экспертного заключения и доказательств из систематических
обзоров и литературных источников, отдел CDC по ликвидации туберкулеза
разработал рекомендации для off-label применения бедаквилина при МЛУ-ТБ:
- Применение в особых популяциях: дети (0-17 лет), пожилые (≥ 65 лет),
ВИЧ-инфицированные, беременные, пациенты с внелегочным ТБ, с сопутствующими
заболевания, с получающими сопутствующие препараты и в других популяциях, в
которых использование бедаквилина не было изучено.
- Применение препарата более 24 недель у любого пациента
- Применение препарата при лечении МЛУ-ТБ с любого времени от начала
лечения другими препаратами, а не только с начала лечения.
- Применение при рецидиве или неудачном лечении МЛУ-ТБ.
- Лабораторно подтвержденный легочной МЛУ-ТБ определяется, как ТБ,
обусловленный штаммами генотипически или фенотипически устойчивыми
одновременно к изонизиду и рифампину
- Взрослые старше 18 лет с лабораторно-подтвержденным легочным МЛУ-ТБ
должны получать бедаквилин под постоянным наблюдением, после консультации
экспертов, в составе комбинированной терапии, включающей не менее 4 и более
препаратов.
- Необходимы дальнейшие исследования, прежде чем бедаквилин можно будет
применять рутинно для лечения МЛУ-ТБ в популяциях с внелегочным ТБ, у детей
и беременных или у лиц с ВИЧ или другими сопутствующими состояниями.
- Однако, бедаквилин может рассматриваться в каждом конкретном случае на
индивидуальной основе для лиц в этих популяциях, когда варианты лечения
ограничены.
- Когда эффективная схема лечения не может быть представлена ничем иным, то
бедаквилин может использоваться в течение 24 недель для лечения взрослых с
лабораторно-подтвержденным легочным МЛУ-ТБ.
- Бедаквилин имеет крайне длительный период полувыведения, что способствует
к развитию приобретенной резистентности, тогда как он является единственным
эффективным противотуберкулезным препаратом в обращении.
- Следовательно, клиницистам следует рассматривать отмену бедаквилина за
4-5 месяцев до запланированной отмены других препаратов, используемых в
комбинированной терапии.
- Пациенты должны находиться под еженедельным мониторингом для выявления
тошноты, головной боли, кровохарканья, болей в грудной клетке, болей в
суставах и сыпи. Лечение следует модифицировать по клиническим показаниям.
- Из-за гепатотоксичности, пациентам, получающие бедаквилин, следует
избегать употребление алкоголя и других гепатотоксических препаратов и
проходить тщательный мониторинг функции печени (перед лечением, ежемесячно
и по клиническим показаниям).
- Бедаквлин можно назначать пациентам с легкой или с умеренной печеночной
недостаточностью (Чайлд-Пью А или В), но следует избегать назначение
пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью С).
- Следует рассматривать отмену бедаквилина при повышении аминотрансфераз и
общего билирубина более, чем в 2 раза верхней границы нормы; при повышении
уровня аминотрансфераз более 8 раз верхней границы нормы, и/или сохранения
повышенного уровня аминотрансфераз более 2 недель.
- Мониторинг за кардиотоксичностью должен включать в себя
электрокардиограмму перед началом лечения, на 2,12 и 24 неделе от начала
лечения, и определение уровней калия, кальция и магния в сыворотке перед
началом лечения и в ходе лечения по клиническим показаниям, особенно при
удлинении QtcF.
- Бедаквилин не следует назначать одновременно с рифамицинами или другими
препаратами, которые индуцируют или подавляют цитохром P450 3A4, если
ожидаемые выгоды не перевешивают риски, связанные с неадекватным лечением
МЛУ-ТБ.
Клиническое значение
- Отдел CDC (Центр по контролю и профилактике заболеваний в США) по
ликвидации туберкулеза издал рекомендации по off-label-применению
бедаквилина для лечения МЛУ-ТБ, включающая особые популяции, применение
более 24 недель для любого пациента, добавление в схему лечения в любом
сроке от начала лечения МЛУ-ТБ и применение при рецидиве МЛУ-ТБ или
неудачном лечении.
- Проблемы по безопасности, ассоциированные с бедаквилином включают в себя
гепатотоксичность и кардиотоксичность. Пациенты также должны находиться под
еженедельным мониторингом для выявления тошноты, головной боли,
кровохарканья, болей в грудной клетке, артралгии и сыпи и следует менять
лечение соответственно клиническими изменениям.
*Ссылка на источник: http://www.medscape.org/viewarticle/813647#question
<http://www.medscape.org/viewarticle/813647#question>Перевод: Ruslan
Dzhukaev, an infectious diseases physician, clinical pharmacologistДата
перевода: 30.11.2013. Параллельный перевод
<https://dl.dropboxusercontent.com/u/24860258/CDC%20Guidelines%20Address%20Safer%20Off-Label%20Use%20of%20Bedaquiline.pdf>\.