E-MED:Toxicite mitochondriale des INTI
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Info Afssaps-ANRS
20 mars 2003
Rubrique S�curit� sanitaire et Vigilance
Lettres aux prescripteurs
Information de pharmacovigilance
Saint-Denis, le 24 f�vrier 2003
Objet :
Toxicit� mitochondriale des inhibiteurs nucl�osidiques de la transcriptase
inverse (INTI)
http://afssaps.sante.fr/htm/10/filltrpsc/lp030203.htm
Madame, Monsieur, Cher(e) confr�re,
Les inhibiteurs nucl�osidiques de la transcriptase reverse peuvent �tre
responsables d�une toxicit� mitochondriale d�expression multisyst�mique
(pancr�atique, h�patique, neuromusculaire et r�nale) .
L�acidose lactique (pH 7.25, lactates � 5 mmoles ), potentiellement fatale,
est l�expression la plus grave de cette toxicit� mitochondriale. Son d�lai d
�apparition est variable de quelques mois � plusieurs ann�es de traitement
par INTI. En aucun cas, leur b�n�fice dans le SIDA n�est remis en cause.
I. Chez l�adulte et l�enfant
Plusieurs alertes concernant la toxicit� mitochondriale des INTI ont d�j�
�t� diffus�es. Nous souhaitons insister � nouveau sur la n�cessit� d��tre
vigilant et de renforcer la surveillance pour d�tecter le plus rapidement
possible l�apparition de signes cliniques annonciateurs d�acidose lactique.
Dans les quelques jours � quelques semaines pr�c�dant la survenue de l�
acidose lactique, des manifestations digestives (naus�es, vomissements,
anorexie, douleurs abdominales, diarrh�e), neuromusculaires (crampes
musculaires, myalgies, paresth�sie) sont observ�es. Plus tardivement,
apparaissent une alt�ration de l��tat g�n�ral (asth�nie, perte de poids) et
des manifestations respiratoires (dyspn�e).
Le passage d�une symptomatologie apparemment b�nigne et faussement
rassurante (survenant souvent chez des patients contr�l�s au plan biologique
avec des CD4>350/mm3) � une acidose lactique d�compens�e grave est le plus
souvent brutal .
Certains facteurs de risque sont signal�s :
* l�ob�sit�
* le sexe f�minin
* les situations pouvant augmenter les besoins �nerg�tiques du
fonctionnement de la cha�ne respiratoire mitochondriale ( intervention
chirurgicale, infection, grossesse, traitements m�dicamenteux (voir section
IV. Chez le patient co-infect�)
Compte tenu de la gravit� de l�acidose lactique une fois d�clar�e, l�
apparition de ces prodromes doit vous conduire :
A pratiquer un bilan biologique sanguin comportant : lactates, ionogramme
(contr�le des bicarbonates et recherche du trou anionique), lipase, gaz du
sang. Attention, le dosage des lactates n�cessite des conditions de
pr�l�vement particuli�res3 telles que : tube sp�cial, dosage � distance d�un
effort, transport rapide au laboratoire...
A orienter rapidement le patient en soins intensifs et arr�ter le traitement
si le diagnostic d�acidose lactique se confirme (3).
II. Chez la femme enceinte
Plusieurs cas d�acidose lactique, dont certains d��volution fatale pour la
m�re et/ou pour l�enfant ont �t� rapport�s chez des femmes enceintes
trait�es par INTI. Tous sont survenus au 3�me trimestre de la grossesse,
chez des femmes trait�es au long cours, particuli�rement apr�s
administration d�une association comportant didanosine et stavudine. L�
ensemble de ces donn�es ne remet pas en cause l�int�r�t de la pr�vention de
la transmission materno-f�tale du VIH mais souligne la n�cessit� d��tre
vigilant et de pr�voir si possible une prise en charge th�rapeutique adapt�e
des femmes s�ropositives pour le VIH susceptibles d��tre enceinte par une
�quipe multidisciplinaire.
Il est recommand� :
De renforcer la surveillance biologique en fin de grossesse en pratiquant
tous les mois , � partir de 6 mois de grossesse, un bilan sanguin comprenant
ionogramme (trou anionique), transaminases, lactates et lipase ;
De pratiquer imm�diatement un bilan biologique complet en cas d�apparition
de prodromes et notamment de vomissements au-del� du 1er trimestre ou de
douleurs abdominales (pouvant faussement �voquer une menace d�accouchement
pr�matur�) ;
D�orienter rapidement la patiente en milieu sp�cialis� devant toute
suspicion d�acidose lactique, pancr�atite et/ou st�atose h�patique. L�arr�t
imm�diat des INTI doit toujours �tre discut� au cas par cas par une �quipe
multidisciplinaire ;
D�informer la patiente des risques potentiels de toxicit� pour la m�re et l�
enfant des antir�troviraux.
III. Chez l�enfant s�ron�gatif expos� in utero
Depuis le courrier de l�AFSSAPS du 24 juin 1999 portant sur le risque de
dysfonctionnement mitochondrial chez les nouveau-n�s s�ron�gatifs expos�s in
utero et/ou en p�riode n�onatale aux INTI et les 8 premiers cas observ�s
(Blanche S. et al, Lancet 1999), d'autres cas similaires ont �t� identifi�s
en France au sein de la cohorte ANRS m�re-enfant (EPF4) et en dehors de la
cohorte et font l'objet d'une analyse approfondie en collaboration avec le
r�seau de Pharmacovigilance. Les enfants pr�sentent une symptomatologie
essentiellement neurologique (hypertonie, convulsions, troubles du
comportement et retard des acquisitions et du langage). La plupart des
enfants pr�sentent en outre des anomalies biologiques le plus souvent
r�versibles apr�s l'arr�t du traitement (h�matologiques et/ou biochimiques
telles que l'hyperlactat�mie) dont la signification clinique reste �
d�terminer.
Par ailleurs, des donn�es r�centes de l�Enqu�te P�rinatale Fran�aise (EPF4)
sugg�rent une fr�quence plus �lev�e de convulsions f�briles chez les enfants
expos�s aux antir�troviraux par rapport � la population g�n�rale (Blanche S.
et al, Lancet 2002).
Tout enfant s�ron�gatif pour le VIH ayant re�u des INTI in utero ou en
p�riode p�rinatale devrait b�n�ficier :
D� un suivi biologique pour tous les enfants n�s de m�res VIH(+) trait�es .
Cette surveillance devrait �tre cibl�e sur le risque de toxicit�
mitochondriale (lipase, lactates, transaminases, num�ration, cr�atinine, CPK
et LDH) ;
D�un suivi clinique r�gulier et prolong� en particulier neurologique. L�
int�r�t de ce suivi doit �tre clairement expliqu� aux parents ;
D�une �valuation en centre sp�cialis� en cas de survenue d�une
symptomatologie neurologique inexpliqu�e.
L�ensemble de ces donn�es souligne la n�cessit� d��tre vigilant, en
particulier concernant l�utilisation des polyth�rapies antir�trovirales,
dont les risques pour l�enfant expos� in utero sont mal document�s � ce
jour.
IV. Chez le patient co-infect� VIH et VHC
R�cemment, plusieurs cas d�acidose lactique ont �t� rapport� au sein d�
essais cliniques, dans la litt�rature, et dans le syst�me national de
pharmacovigilance chez des patients co-infect�s par VIH et VHC trait�s par
INTI et ribavirine ( associ�e � interf�ron a ). Le traitement anti-h�patite
C avait �t� introduit dans les mois qui pr�c�daient. La ribavirine, qui est
�galement un analogue nucl�osidique, en association avec l�interf�ron a
majorerait le risque de toxicit� mitochondriale des autres INTI. Il est
recommand� :
D�informer le patient de ce risque et de pratiquer une surveillance
renforc�e pendant la dur�e du traitement par l�association INTI, ribavirine
et interf�ron a .
Nous vous rappelons que devant toute suspicion d�effet ind�sirable, grave ou
inattendu, il est indispensable de le signaler � votre Centre R�gional de
Pharmacovigilance (Liste et adresse des centres : www.afssaps.sante.fr.)
Nous vous remercions de votre collaboration et ne manquerons de vous tenir
inform� de l'�volution des connaissances sur ces questions.
Philippe DUNETON
Directeur g�n�ral de l�Afssaps Pr Michel KAZATCHKINE
Directeur de l�ANRS
1Retrovir� (AZT : zidovudine), Epivir� (3TC : lamivudine), Zerit� (D4T :
stavudine), Videx� (DDI : didanosine), Hivid� (zalcitabine), Combivir�
(zidovudine/lamivudine), Ziagen� (abacavir), Trizivir�
(abacavir/zidovudine/lamivudine)
2Lettre sur la toxicit� mitochondriale chez le nouveau-n� en juin 1999 /
Lettre sur l�acidose lactique chez l�adulte en Mai 1999 / Lettre sur l�
acidose lactique chez la femme enceinte en Janvier 2001 / Lettre sur des cas
de d�ficit neuromusculaires d��volution ascendante rapide, �voquant un
syndrome de Guillain Barr� avec ou sans acidose lactique avec Zerit� et
Videx� en Septembre 2001.
3 Recommandations pour le prise en charge des personnes infect�es par le
VIH- Rapport 2002 sous la direction du Pr JF Delfraissy. Editions
M�decine-Sciences Flammarion.
4 EPF : Cohorte ANRS du suivi de femmes enceintes infect�es par le VIH et de
leurs enfants infect�s ou non depuis 1986.
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